Thread by @LluisMontoliu

Ayer fue un día histórico para la terapia génica que persigue tratar a personas afectadas por enfermedades congénitas incurables a través de diferentes estrategias genéticas. Hoy estamos un poco más cerca de llevar los éxitos esperados a más pacientes. Te interesa? Dentro hilo ⬇️

Hay dos enfermedades graves de la sangre que producen mucho sufrimiento a los pacientes afectados: la anemia falciforme y la beta-talasemia. En ambos casos se produce un déficit de la beta-globina, una de los cadenas que forman la hemoglobina, que transporta el oxígeno al cuerpo.

En ambos casos el tratamiento son las transfusiones constantes de sangre que alteran la calidad de vida de los pacientes. Adicionalmente, en la anemia falciforme, como su nombre indica, los glóbulos rojos cambian de forma y pueden ocluir los capilares, causando dolor y embolias.

En ambos casos la causa genética son distintas mutaciones en el gen de la beta-globina, lo cual reduce la hemoglobina funcional disponible. La anemia falciforme y la beta-talsemia afectan a 300000 y 50000 personas cada año, respectivamente, que ven su expectativa de vida reducida

El gen de la beta-globina solo se expresa en la vida adulta. Durante el desarrollo embrionario y fetal su papel lo realizan las variantes embrional y fetal, epsilon- y gamma-globina, que desaparecen en adultos, en un complejo y fascinante sistema de activaciones génicas sucesivas

Hace 12 años el laboratorio de Stuart Orkin en @BostonChildrens descubrió cómo se desvanecía la expresión del gen de la gamma-globina en adultos. Una proteína represora, BCL11A, mantenía el gen silenciado en adultos. Fue un hito de la investigación básica.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19056937/

Ese hallazgo catapultó posibles terapias génicas encaminadas a reprimir el represor BCL11A para promover lo reprimido, para reactivar el gen de la gamma-globina en adultos y así substituir la beta-globina mutada, como explica Daniel Bauer @danielevanbauer
bauerlab.org/project-therap…

Es muy importante resaltar que hay que reducir la expresión del gen del represor BCL11A, pero no podemos eliminarlo del todo, pues esta misma proteína es esencial para el adecuado desarrollo del sistema hematopoyético, para la producción de las diferentes células de la sangre.

Dos estrategias de terapia génica se pusieron en marcha, encaminadas a reducir la cantidad de represor BCL11A pero sin eliminarlo. O bien usando un ARN de interferencia (knock-down) o bien eliminando la acción de un activador transcripcional (enhancer) del gen BCL11A con #CRISPR

Hace justamente un año comentaba en mi blog de #gen_ética en @Naukas_com los resultados preliminares muy esperanzadores con solo dos pacientes que acababan de conocerse de uno de estos ensayos clínicos que usa #CRISPR para reducir la expresión de BCL11A.

montoliu.naukas.com/2019/12/01/cur…

Ayer 5 Diciembre se publicaron en @NEJM dos artículos con los resultados espectaculares de los dos ensayos clínicos, con ARN de interferencia y con #CRISPR como comentan en @ScienceMagazine donde se anuncian más datos que se presentan hoy en un congreso.

sciencemag.org/news/2020/12/c…

El primer artículo en @NEJM muestra los resultados de la estrategia #CRISPR y cuenta el éxito logrado en 2 pacientes, uno con anemia faciforme y otro con beta-talasemia, que tras recibir las células madre de la sangre editadas ya no requieren transfusiones
nejm.org/doi/full/10.10…

El 2o artículo en @NEJM explica el éxito logrado en 6 pacientes de anemia faciforme cuyas células madre de la sangre se infectaron con lentivirus portadores de shRNA (interferencia) contra el mRNA de BCL11A dentro de un miRNA para garantizar especifidad.
nejm.org/doi/full/10.10…

La estrategia terapéutica basada en #CRISPR está promovida por dos empresas: @CRISPRTX (asociada a la investigadora Emmanuelle Charpentier, ganadora del Nobel de Química 2020) y @VertexPharma y se describe en los ensayos clínicos NCT03655678 y NCT03745287.
clinicaltrials.gov

La estrategia terapéutica basada en el ARN de interferencia está financiada por dinero público, a través del @NIH y el ensayo clínico asociado está descrito en
clinicaltrials.gov/show/NCT032826…

Los resultados de estos dos ensayos clínicos, ya publicados ahora en @NEJM, permiten augurar que los pacientes de anemia faciforme y beta-talasemia no tienen una sino dos estrategias terapéuticas muy prometedoras que permiten curar de forma definitiva sus patologías de la sangre.

El reto ahora es llevar estas terapias tan sofisticadas a quienes lo necesitan, que no solo están en el Norte, en el primer mundo, sino en el Sur global, en África, en India, en el sudeste asiático, en Sudamérica. El olvidado cuarto principio de bioética: el de justicia. FIN hilo