Thread by @lionel_case

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🎺Thread : C’est quoi un traitement qui marche en infectiologie ?🥁

Covid a fait de nous des futurs prix Nobel. Ici, nous allons encore pouvoir frimer devant les copains en leur apprenant qu’in vitro et in vivo, c’est pas pareil.

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📒Sommaire

1⃣In vitro trottinetta
2⃣In vivo veritas
3⃣Etre pharmaco-logique
4⃣Conclusion à la conclusion à la conclusion à la con
5⃣méthodo (et oui)

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1⃣ In vitro trottinetta
Prenons qu’un pathogène vs embête (virus, bactérie,etc..). En bon prix Nobel, vs avez décidé de l’éradiquer. Vs cherchez, cherchez encore, et vs trouvez une « cible » = un gène, un mécanisme de ce pathogène que vs allez inactiver pour lui faire sa fête

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Vs vs dites qu’en inactivant cette cible par des moyens chimiques (avec un médicament) votre pathogène va se trouver très mal et vs allez pouvoir vs en débarrasser. Alors, vs allez d’abord regarder ce qui se passe in vitro. C.a.d le pathogène et vs, seul à seul, dans un labo.

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Et là vous obtenez ceci ⬇️ :

Ceci, c’est la croissance du pathogène dans un milieu de culture, en fonction du temps.

Quand vous inactivez la cible, le pathogène pousse 10 fois moins vite (1 log).

Super !! J’ai un médicament \o/

(Spoiler : non)

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Car vs êtes un Nobel consciencieux, et vs allez essayer de monter la barre plus haut pour voir si votre trouvaille tient la route. Et vs allez faire ceci ⬇️.

Ceci, c rajouter du sérum humain.

Et là, bye bye l’effet du médoc. L’inactivation de la cible n’a plus d’effet.

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Horreur, malheur ? Non, vs êtes juste un bon scientifique. Vs avez essayé de produire « ex-vivo » des conditions qui seraient plus proches de l’in vivo. Le pathogène en question voyage ds le sang, donc vs avez regardé ce qui se passe en présence de sang « purifié » (=sérum)

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Et donc c’est mal barré pour que ça marche « in vivo », mais vs faites la manip quand même, et en effet: ça ne marche pas ⬇️
Quand on infecte une souris par le pathogène sauvage (WT) ou par des formes de pathogène inactivé (fabF,M ou MF) la survie post-infection est la même.

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2⃣ in vivo veritas

Et oui, ce qui marche in vitro ne marche pas forcément in vivo. Car une fois dans un animal ou chez l'humain, le pathogène s’adapte, peut se passer de certains mécanismes, en activer d’autres.

Parfois c l'inverse! pas d’effet in vitro, effet in vivo ⬇️

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3⃣ Etre pharmaco-logique

C’est sans compter que le corps humain à aussi son mot à dire. Cela s’appelle la pharmacologie.

Comment votre médicament va être absorbé, distribué, métabolisé, excrété dans le corps, ça compte énormément dans sa capacité à être efficace.

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Et puis il faut que votre médoc se retrouve dans l’organe cible en quantités suffisantes, et suffisamment longtemps, pour être efficace, sans être toxique.

Si le pathogène est dans le poumon, il faut que le médoc y aille aussi.

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Si c'est une infection urinaire, il faut que le médoc soit soluble dans le pipi. Etc etc.

Si vs voulez utiliser votre médoc pour des pathologies différentes, c'est encore le souk. Les patients ne sont pas dans le même état, les paramètres pharmacologiques vont changer.

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Les cases à cocher ne sont pas les mêmes. Un palu et un covid, c pas pareil. Donc s’exciter devant de l'in vitro, même quand il est spectaculaire, c s’exciter devant un billet de loterie. Car il reste un long, très long alignement de planètes avant de connaitre le succès.

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Revenons à notre manip de prix Nobel.

Comme vs êtes un chercheur intègre, pas un charlatan, et que vs voyez que votre approche marche in vitro mais pas in vivo, vs publiez votre très bon travail et vs écrivez ceci ⬇️

En gros : « Ce mécanisme n’est pas une bonne cible»

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4⃣Conclusion

Si je ne vs ai pas perdu en cours de route, alors ceci⬇️devrait vs faire sourire.

Car à ce stade, vous en savez davantage que notre Chacha, qui montre tout fier une courbe d’inhibition in vitro pour justifier l’utilisation de l’ivermectine contre la Covid.

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Mais la moralité de l’histoire est ailleurs. Un bon médicament, c quelque chose d’assez miraculeux, qui ne ressemble en rien à un couteau suisse. Il faut un sacré alignement de planètes, de la bonne science, du temps et beaucoup d’honnêteté intellectuelle pour que ça marche.

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J’espère que lorsque quelqu’un vous montrera des résultats in vitro dans le futur, vous vous souviendrez de ce thread.

Comme d’un petit lutin qui vous murmure dans l’oreille qu’il n’est pas encore temps de s’exciter, ni de crier à la liberté de prescrire…

Merci

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5⃣Méthodo

Les 2 très bons papiers qui ont servi à mon illustration (bravo aux auteurs)

1⃣ nature.com/articles/natur…
2⃣ nature.com/articles/nm1252

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Par souci de simplification j'ai :

- utilisé les concepts d’inactivation génétique (knock-out) et chimique (small molecule inhibitor) de façon interchangeable.

- appelé "in vitro" aussi bien les tests enzymatiques que les tests cellulaires (sur pathogène en culture).

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et j'oublie encore la moitié rhhhhhhoooooooo....