Thread by @MartinaSisters

¿VIRUS CON HOJA DE RUTA? Este virus tiene diferentes vías de infección. Infecta bacterias, hongos, hemoparásitos, sangre. Tratar de ir mirando cada receptor según tipo de infección me estaba llevando a caminos lentos y complicados. He buscado otra forma de estudiarlo👇

Recordé un detalle del video de Dra. Acevedo gracias por enviarlo @davcamposnie 🤗 que llamó mi atención. Al parecer infectar una célula le lleva al virus muy poco tiempo, unos 10 minutos. Algo no cuadraba. Si infecta tan rápido ¿por qué no tenemos síntomas nada más exponernos?

Pienso que este virus necesita “paralizar” la respuesta inmune INNATA para “trabajar” cómodamente. Es la primera que surge como defensa contra cualquier patógeno. Por algún motivo (ya estudiado y no natural, sería vacuna?) sabe que debe anularla/engañarla. ¿Cómo podría hacerlo?

Los principales mecanismos de respuesta innata contra patógenos son los interferones tipo I y las células Natural killer (NK). Y unas de las principales células productoras de IFN de tipo I son las Células Dendríticas Plasmacitoides. ¿Por qué no actúan sus sensores contra SC2?

Este estudio me parece muy interesante, gracias por aportarlo @gusmozar 🙏
Además de los TLR se plantea que en SC2 podrían existir más receptores, tales como DC-SIGN, L-SIGN. Son receptores ya estudiados en la Pif. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

En la Pif, en 2011, se estudió su relación y se concluyó que el receptor DC-SIGN participa activamente en la modulación a la baja de la infección solo en serotipo I con independencia de la APN. En serotipo II solo interviene APN en la membrana plasmática. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Así que he mirado la expresión de este receptor. Me he centrado en la molécula CD209. Es un receptor de reconomiento de patógenos expresado en la superficie de células dendríticas. Participa en las células de kupffer, lo que le pone en relación con el TLR8 descrito en otro hilo.

Afecta a las células B de diversos tejidos. Debo aún estudiar el CLEC4M y el DPP4 gracias @observadora007 🙏 para combinar respuesta adaptativa. De momento expongo uno más porque está claro que estas interacciones hacen pensar que podrían ser otros receptores más del SC2.

En este sentido os dejo un hilo con nuevos receptores y genes encontrados que pone en relación lo que estudié hace un tiempo sobre esos genes en la Pif. Y también os dejo el hilo de @SaraGilEdwards1 que compartió @Rossai13 🙏

https://twitter.com/rossai13/status/1394047448000208900?s=21

https://twitter.com/sra737prteam/status/1338167975787044872

Volviendo a CD209 un dato que me llamó la atención es que su expresión en las líneas celulares, claramente destaca en las células mieloides THP-1. Esto hace sospechar infecciones a la sangre. 🤔 Las células mieloides parten de la médula ósea desde las células madre sanguíneas.

Estas células mieloides están asociadas con sistema inmune innato. Así que he buscado qué tipo de bacterias son las que pueden regular a la baja estas células. Me ha costado encontrarlas, buscaba hongo o bacteria concreta y me he topado con MV bacterianas link.springer.com/article/10.118…

Entonces he tirado de ese truco que os he comentado, hallazgo de covid, que lo tenga la Pif, esté estudiado antes de 2020 y lo hayan estudiado científicos de China y lo primero que he hecho ha sido mirar si han estudiado en los gatos cómo anular esta respuesta. Claro que sí.

Y aquí tenéis un estudio de cómo interrumpir la señalización de interferón (IFN) en dos líneas celulares felinas estudiadas: AK-D y Fcwf-4 CU sciencedirect.com/science/articl…

Así que lo siguiente que he hecho ha sido buscar estas líneas celulares, para ver dónde se expresaban y siguiendo el mismo enfoque mirar si alguien lo había estudiado. Y he encontrado la línea celular Fcwf-4, y cómo no, en la Pif. 😔 jvi.asm.org/content/93/21/…

En un artículo sobre la construcción en 2019 😳 de un clon sintético de ADNc infeccioso derivado de cepa FCoV C3663 tipo I mediante uso de BACs. @BidoliNicola 🤔 El virus recombinante se sacó de células Fcwf-4 transfectadas con plásmidos BAC con genoma C3663.

Y @BidoliNicola nuevamente tienes razón 🙏 la estrategia basada en BAC adoptada por Ben Hu (China) es un sistema eficiente que permite la fácil manipulación de genomas de CoV para poder estudiar procesos virales y desarrollar vacunas genéticamente definidas. ¡Leed su hilo!

https://twitter.com/bidolinicola/status/1393486310820696068

¿Han averiguado cómo se logra evadir la respuesta innata utilizando BACs cargados de partículas virales que generan una infección que además produce virulencia? ¿Pueden haber utilizado células Fcwf-4 de gatos para lograr inhibir (engañar) sensores de la respuesta innata humana?🧐

Y os dejo un artículo de cómo se puede cocinar en ingeniería genética todo eso con los BACs (Cromosomas artificiales bacterianos) y en moléculas de ADN independientes dentro de bacterias. pnas.org/content/97/10/…

Resumiendo: ya se ha estudiado para otros virus desde 2002 cómo desactivar la respuesta innata 😔 con construcciones de plasmidos en BACs. Y ojo, en 2019‼️ fue probada su eficacia con una cepa virulenta de PIF creando un virus recombinante agresivo rC3663, que inhibe receptores.

¿Utilizaron esta cepa o un clon con las células Fcwf-4 del gato para construir el SARS-CoV-2? Se ha estudiado que las células Fcwf-4 son muy susceptibles a infección por FCoV y este virus nos está dando misma sintomatología que la PIF respiratoria e inflamatoria. ¿Relacionado? 🧐

Como añadido el paper dice que han usado con éxito ciclosporina y lopinavir para inhibir la replicación del FCoV.
Leo que la OMS lo retiró porque no opinaba igual, sin comentarios 😔
who.int/es/news/item/0…
Pregunta: ¿probaron otro tratamiento más estudiado también en gatos?

Y por si fuera poco, el virus parental y el clon sintético no se diferencian, no se aprecian los cortes😔 Además han probado una biblioteca de 68 inhibidores de la proteasa. ¿Como el inhibidor de la proteasa 3c like que se usa para Pif y que ahora también se plantea para Covid?🧐

Y¿cómo lo pasaron a humano? Quizá desde gatos inmunodeprimidos, con herpesvirus/calicivirus y leucemias, con anticuerpos de conejo que expresaron en ADN el famoso CGG y a través de pases zoonóticos con ratones transgénicos con deficiencia de respuesta innata ¿Rattus norvegicus?🤔

¿Podría estar SC2, a través de células tipo Fcwf-4, desactivando sensores que anulen respuesta innata de nuestras células dendríticas? ¿Se podría dar diferencia selectiva en receptores provocando distinta respuesta adaptativa en nuestras células y por eso patologías distintas?🤔

Un enfoque: el “virus” ingresa, desactiva la innata, retrasa/secuestra la adaptiva. Si logra que no se active la humoral infecta pulmones (TLRs).Si se activa la humoral pero hay defectos en la celular, va a intestino e infecta epitelio por su tropismo con él (ACE2) ¿posible?
🙏