Thread by @soylajefita

¿Deberíamos de re-pensar la vacunación con CanSino?

Varios hemos hablado sobre la vacuna de CanSino y sabemos que sus resultados de Fase 3 aún no han sido publicados en una revista médica con arbitraje, a pesar de que se está aplicando masivamente en México.

Muchos del área de inmunología hemos sido muy cautelosos en no cuestionar innecesariamente algunas de las vacunas que ha comprado el gobierno de México para no desincentivar la vacunación. 1/55

Ustedes saben que yo soy fiel promotora de la vacunación y jamás diría algo con el fin de quitarle a alguien las ganas de vacunarse. 2/55

Pero, creo que hoy tenemos que volver a poner a CanSino sobre la mesa, y lo hago aprovechando que @penileyramirez recientemente escribió un artículo sobre eso. 3/55

En enero escribí un hilo sobre el estudio de Fase 2 de Cansino

https://twitter.com/soylajefita/status/1346451598130737155?s=20

4/55

En este comentaba sobre los problemas que representan los anticuerpos pre-existentes en la mayoría de la población contra el vector viral Ad5, que podrían disminuir su eficacia, y como una segunda dosis con esta misma podría no ser viable (desde el punto de posible baja… 5/55

…eficacia) por incremento en anticuerpos anti vector en previamente vacunados. 6/55

La fase 3 de CanSino inició, según clinicaltrials.gov, en agosto/septiembre 2020 y se espera terminar en diciembre 2021 con muestra de 40,000 participantes.Se ha hecho en Pakistan, Rusia, Mexico y Chile 7/55

En febrero 8, la compañía anunció que su vacuna tenía una eficacia general de 65.7%, pero no indicó los intervalos de confianza del 95% para esta eficacia, ni la muestra con la que se consiguió esta eficacia, ni el número de casos positivos. Solo así se anunció. 8/55

Desde entonces estamos esperando la publicación de los resultados de la Fase 3. No han llegado. 9/55

En Abril 1, el chief scientific officer de CanSino avisó que la eficacia de su vacuna podría disminuir con el tiempo y habló sobre la posibilidad de requerirse un booster a los 6 meses. 10/55

Estamos en junio y aún no se han publicado ni los resultados interim de los que hablaban en Febrero. Nadie sabe el intervalo de confianza real de esta eficacia de 65.7%, ni conocemos los resultados sobre otros parámetros. 11/55

Algo que nos llama la atención, y que bien puntualiza @penileyramirez es que el día que @HLGatell presentó el plan de vacunación a la Academia Nacional de Medicina en Febrero 2020, en las diapositivas que presentaron decía que CanSino tenía eficacia de 66% con un… 12/55

…intervalo de confianza del 95% que iba del 5-74%. No entiendo porqué los miembros de la Academia no brincaron en ese momento. Mas aún si se pensaban poner 35 millones de dosis de esa vacuna. 13/55

Antes de seguirle, voy a platicarles sobre lo que es el intervalo de confianza del 95%:
El intervalo de confianza lo interpretamos como el rango de valores en el que tú puedes estar 95% seguro que está la verdadera media de tu población. 14/55

Entre menor sea la muestra, puede ser más amplio el intervalo de confianza y menos confiable...y entre más grande sea la muestra, el intervalo tiende a ser más estrecho y es MEJOR. 15/55

Vuelvo a la eficacia de CanSino. De entrada, no sabemos qué cantidad de esos 40,000 participantes que iban a meter en la fase 3 fueron los contemplados para reportar esa eficacia. 16/55

No sabemos cuántos casos positivos tuvieron cuando dieron este reporte interim (Pfizer se espero a dar resultados de eficacia cuando tenía 94 casos confirmados, por ejemplo). 17/55

El número de casos positivos sobre el cual hicieron su cálculo de eficacia en el reporte de resultados interim ES IMPORTANTE...y con ese intervalo de confianza TAN amplio que presentó Hugo podemos deducir dos posibles cosas: o tenían un tamaño de muestra muy pequeño de… 18/55

…casos confirmados o hay algo que está afectando la eficacia de la vacuna en los diferentes participantes de la población estudiada. Ahorita les cuento más de eso... 19/55

Pero, primero me llega a la cabeza ¿por qué fregados nadie brincó en la Academia Nacional de Medicina al presentarles ese intervalo de confianza en una vacuna que se iba a aplicar a 35 millones de personas? 20/55

Parece que la única que se atrevió a alzar la voz en esa reunión fue nuestra querida @MarcelaSaebL 21/55

¿Por qué debieron de haber brincado los médicos de la Academia ese día?

Porque lo mínimo que pidió la OMS de eficacia para las vacunas de COVID19 fue un 50%...y el mínimo de los mínimos para un vacuna decente es 40%. 22/55

Ahora, vean el intervalo de confianza que puso Hugo en su diapositiva: 5-74%...es decir, la media de eficacia podría estar entre el 5% y el 74%. Podemos estar 95% confiados de que el intervalo "5-74" contiene la media verdadera de eficacia de esta vacuna. 23/55

Si este intervalo que puso Hugo en su diapositiva es verdadero, ¡existe la posibilidad de que la eficacia vaya del 5% hasta el 74%! 24/55

Me pregunto, ¿quién quiere estar en posibilidad de una media de protección del 5%, o del 10%, o del 15%, o del 20% de una vacuna vs COVID19? NADIE. 25/55

En ese mismo instante, antes de que @COFEPRIS aprobara la vacuna debieron haber revisado los documentos finales con los que contaban y si el intervalo de eficacia menor (lower bound) estaba abajo de 50%, la vacuna NO se debería de haber aprobado. PUNTO. 26/55

Siendo menos estrictos, el punto menor del intervalo de confianza de la eficacia de vacunas de COVID19 ¡no debería de estar por debajo de 40%!

En investigación clínica, en los ensayos clínicos, el intervalo de confianza es TODO. 27/55

Si no tenemos el efecto del fármaco dentro del intervalo de confianza que necesitamos, ese fármaco no es aprobado pues no muestra superioridad sobre otro fármaco o sobre el placebo o sobre la eficacia que necesitamos. 28/55

Rogamos a las autoridades a que revisen si este intervalo es real y corrijan....pues aprobar una vacuna con un intervalo de confianza de esta amplitud y por debajo de 40% es negligente . Hay que revisar esos datos. 29/55

Me llama la atención el mediocre comunicado que envió @CansinoBio a la comunidad mexicana. En él no hay ni un solo intervalo de confianza y no reportan nada sobre muestra y casos positivos para calcular esa eficacia. 30/55

Si bien la vacuna ha mostrado ser segura, pues no se ha asociado a efectos adversos graves, y protege de muerte, queda aún la duda sobre el intervalo de confianza de la eficacia reportada en el interim. 31/55

Además, mencionan que presentaron los estudios de Fase 2 para la aprobación. Esto no es suficiente. Ningún fármaco debería de ser aprobado por un órgano regulador con un estudio de Fase 2 con 150 participantes. ¡Para ESO se hacen los estudios de Fase 3! 32/55

Sé que muchos de ustedes ya recibieron CanSino, mi intención no es preocuparlos. Ustedes recibieron la vacuna y, hasta donde sabemos, ninguno presentó efectos adversos graves. Todo bien hasta aquí. 33/55

Pero, ahora lo que tenemos que hacer es asegurar que TODOS ustedes sí estén bien protegidos...y, para eso, el gobierno nos tiene que aclarar los datos que tuvo para aprobar la vacuna. 34/55

¿Ven por qué es esencial que las compañías publiquen sus resultados de fase 3 en una revista con arbitraje antes de ser aprobados por cualquier institución de salud? Me pregunto: ¿por qué no se ha publicado el estudio de fase 3? 35/55

Muchas farmacéuticas han publicado su Fase 3 a pesar de no terminar su muestra final. 36/55

Seguimos...si hubo un error en el intervalo de confianza que pusieron en esa diapositiva, y si realmente el valor menor del CI95% de eficacia esta por arriba del 50% , vamos bien...pero si ese valor no esta por arriba de 50%, el gobierno debería de considerar la… 37/55

…posibilidad de administrar una segunda dosis a las personas, y dejar de administrar CanSino mientras lo deciden...

No se busca generar desconfianza a las vacunas, pero tenemos que exigir que este gobierno haga bien las cosas. 38/55

No puedes aprobar una vacuna con un intervalo de confianza en eficacia que va de 5-74% ¡Es una situación similar a lo que vimos con las 7 dosis de Pfizer! 39/55

Ya en Mayo se había comentado en México sobre la posibilidad de dar una segunda dosis de CanSino a los maestros que habían sido vacunados por la "baja eficacia" de esta vacuna. Sé que en el Instituto de Nutrición están llevando parte del ensayo clínico. 40/55

El Instituto de Nutrición es un hospital muy confiable y estoy segura que ellos también estarán de acuerdo en que se aclararen las dudas sobre la eficacia/efectividad de CanSino y su intervalo de confianza.

Ahora, voy a mi último punto. 41/55

Imaginemos que el intervalo de confianza de 5-74% es REAL. ¿Se debió esto a un pequeño tamaño de muestra con la que se calculó la eficacia? o ¿podría deberse a la variación de la respuesta a la vacuna en la población estudiada? 42/55

Recordemos que en el estudio de Fase 2 de CanSino TODOS los participantes tenían anticuerpos pre-formados contra el vector Ad5 (el 52% con títulos altos). 43/55

¿Podría haber esto contribuido a la variabilidad en la respuesta inmune protectora y a la variabilidad en la eficacia de esta vacuna en el estudio? Si fue así, ¿para qué darles una misma dosis de CanSino? 44/55

Podríamos esperar que en la segunda dosis hubieran MÁS anticuerpos pre-formados contra el vector Ad5 y tener la misma bronca de BAJA eficacia. 45/55

¿Por qué no mejor hacer un estudio con unos 1000 participantes que recibieron CanSino (o la muestra necesaria según el alfa y poder necesarios), medirles anticuerpos anti proteína spike previo a inicio de estudio, dar una dosis de Pfizer y después volver a medir… 46/55

…anticuerpos anti proteína spike dos semanas después de la dosis de Pfizer, estratificando por el tiempo que ha transcurrido de la dosis de CanSino? 47/55

Es un ejemplo realmente burdo y simplista porque no consideré grupo comparativo ni aleatorización, ni cegado, ni nada...una disculpa a los que me leen que están en investigación clínica. 48/55

Imaginemos que este estudio comprueba que los niveles de anticuerpos son bajos como para pensar en una buena protección y que después de una dosis de Pfizer estos suben considerablemente a un nivel de protección, y que la mezcla de estas dos vacunas es segura. Súper. 49/55

No busco crear miedo a la vacunación, solo quiero que nuestras autoridades sean responsables y que si se comprueba que CanSino tiene un intervalo de confianza tan deleznable, pues que el gobierno se asegure de hacer lo que se debe para que ustedes estén bien protegidos. 50/55

Por eso hay que hablar de esto y ponerlo sobre la mesa. 51/55

Así como cuando aparecieron los casos de trombosis trombocitopénica con Astra y J&J, y el CDC y la EMA pararon la aplicación temporalmente de estas vacunas para analizar los datos, así México debería de re-pensar la aplicación de CanSino hasta no re-revisar y tener las… 52/55

…cosas bien claras...pues vacunarán a 35 millones con esta. Simplemente así. La salud de los que recibieron CanSino y los que van a recibir CanSino es primero que quedar bien con cualquier político. 53/55

La vacuna de CanSino ha mostrado ser segura, pero como médico creo que es importante que hoy exijamos esto. 54/55

Mientras no esté publicado el estudio de Fase 3, necesitamos que @COFEPRIS comparta los datos sobre los cuales aprobó esta vacuna y que nos muestren que el intervalo de confianza de eficacia de CanSino no contiene el valor bajo en menos de 40%
Les mando un abrazo. 55/55