Thread by @T_Fiolet

Analyse critique de l'étude observationnelle rétrospective (Lagier et al.) sur 3 737 participants de l'IHU de Marseille :
conclusions favorables à l'#hydroxychroloquine + azithromycine mais risque de biais élevé

Explications ⤵️

1- Le biais de confusion est sérieux ici à cause de la non-comparabilité initiale des deux groupes HCQ+AZ et other treatments sur l'âge, les comorbidités, les symptômes rapportés, les scans des poumons

Le groupe Other Treatments est plus à risque d'aggravation de la maladie

Explication sur les facteurs de confusion :

https://twitter.com/T_Fiolet/status/1275367461815234566?s=20

Les auteurs ont essayé de contrôler ces facteurs de confusion a posteriori avec des ajustements sur le "comorbidity index" qui comprend l'âge et le score de sévérité des symptômes NEWS

Vu l'importance de l'âge comme facteur à risque (et que leur population est plus jeune 45 ans en moyenne), j'aurais fait un ajustement direct ainsi que sur des paramètres biologiques (rapportés dans l'ACM mais pas dans la table 2 de caractéristique)

C'est étrange de présenter une régression logistique ET 3 modèles de cox pour étudier une outcome... ça donne l'impression d'avoir testé pleins de modèles.. Le plus approprié est l'analyse de survie pour prendre en compte la dynamique temporelle

On peut noter que dans le modèle de Cox avec formation de groupes sur score de propension et dans l'analyse multivariée, on a la borne supérieure proche de 1

Le 1er décès le plus jeune a 60 ans. 87% de l'échantillon total a moins de 65 ans

Pas sûr que ce soit la meilleure population pour étudier la mortalité puisqu'on a que 35 décès sur 3 737 (0.9% de mortalité), faible puissance stat pour une analyse de survie. C'est sans doute fortement lié à l'âge

Si on compare avec l'APHP, on a une ++ mortalité et âge ++

et qu'à l'IHU la plupart des patients n'avaient pas de symptômes sévères

Il y a un déséquilibre marquant pour le scan pulmonaire où le groupe Other a 13% de symptômes pulmonaires "Severe" vs 3.6% dans le groupe HCQ (facteur non pris en compte dans les modèles)

Même chez les plus de 60 ans, ce sont des patients inclus avec des symptômes très légers Score NEWS<3 pour 70-80% des participants, c'est une population particulière

2- Biais préoccupant sur la formation des groupes 72h après le début de l'étude

Des patients ayant reçus HCQ+AZ pendant 3j sont passés dans le "pseudo-groupe contrôle", ainsi que ceux ayant reçu un des deux médicaments. Ces patients étaient plus à risque, plus âgés

Il y a un biais de classement, les patients dans le groupe HCQ+AZ<3j ont été comptés dans HCQ>3j dans les 3ers jours de suivi

Il aurait fallu mettre une variable dépendante du temps pour l'HCQ+AZ dans le modèle de Cox

Hypothèse de proportionnalité des risques non mentionnée

Le groupe Other treatment ressemble à un fourre-tout des personnes hospitalisées (39.3% vs 13.8% pour HCQ-AZ >3j) et avec des symptômes modérés à l'inclusion

Il aurait été intéressant de ne faire l'analyse de survie que pour HCQ+AZ vs NO HCQ+AZ ou faire une analyse du log-rank sur les différents groupes au lieu de faire un regroupement très hétérogène et peut être pour rendre significatif le modèle de survie en rajoutant des décès

L'analyse des correspondances multiples ACM (analyse exploratoire) est une projection des individus sur deux axes Dim 1 et 2 qui sont des variables résumées des variables inclues dans l'ACM (tous les noms qu'on voit en noir)

L'article ne décrit pas le % de variabilité expliqué par les exacts ni par quelles variables sont représentés ces deux axes

On voit dans le cercle en pointillé que les individus en état sévère à l'inclusion sont plus âgés

ça montre également que les deux groupes sont différents

3- Il y a également des données biologiques rapportées en S2 mais pas rapportés selon les groupes de la table 2 (pour voir si les groupes sont comparables sur ces paramètres). La table S2 montre justement que ça joue sur l'aggravation du COVID-19

+ présence de données manquantes

4- Sélection de résultats : étrangement table 4, on ne donne pas la clairance virale pour les différents groupes, qui est donnée dans la table 5 avec les modèles

On a plus d'effets indésirables dans les groupes traités

L'article mentionne que 9/35 des patients ont développé une infection bactérienne concomitante mais on ne connait pas la répartition entre les groupes (si l'Azithromycine a pu prévenir ça ou non) : pas d'infos

Finalement les conclusions pourraient être totalement différentes avec des groupes différents et des ajustements différents

Au mieux, on peut conclure un éventuel bénéfice pour les gens de 45 ans déjà en bonne santé (étude observationnelle ne permet pas d'arriver à la causalité)