Thread by @virusfantom

İngiltere’deki mutasyon haberi nedir? Sansasyon veya manşet ile değil, elimizdeki bilimsel veriler ile açıklıyorum:
Önce 7 madde ile özet:
1️⃣İngiltere’de yayılan bu yeni “B.1.1.7” isimli soy kümesinde (lineage cluster) ilginç mutasyonlar var.

2️⃣Bu mutasyonların bazıları yeni değil, önceden de görüldü.
3️⃣Bu mutasyonlardan bazıları önceden lab deneylerinde hücrelere ve farelere daha kolay bulaşabildiğini gösterdi.
4️⃣Henüz bu mutasyon grubunun doğrudan insanlarda daha bulaşıcı olduğuna dair bir delil yok.

5️⃣Bu mutasyon grubu daha çok bulaşıcı olduğu için değil, ‘Founder effect’ (kurucu etkisi) yüzünden de bu şekilde yayılıyor olabilir.
6️⃣Bu mutasyon grubunun aşılara karşı sorun yaratacağına dair bir veri henüz yok.
7️⃣Mutasyon her zaman her canlıda olur, SARSCOV2’de yüzlerce var.

Şimdi detaylar:
👉Bu B1.1.7 soy kümesi nasıl anlaşıldı? İngiltere’deki @CovidGenomicsUK COG-UK genom grubu sayesinde. Bu grup Mart 2020’de kuruldu ve numunelerden SARSCOV2’nin gözetimini üstleniyor. cogconsortium.uk

👉Bu B.1.1.7 soy kümesi nedir? Bütün canlıların genom sekanslarına ‘filogenetik’ soy ağacı ile bakabiliyoruz. Virüslerin de genom sekanslarını soy ağacında karşılaştırıp genetik çeşitlilik ile yeni dallanmaları görebiliyoruz. Bu dallara isimler verilir, B.1.1.7 gibi (görsele bkz)

👉Bu B.1.1.7 soy kümesinde hangi mutasyonlar var? Epey var, görsele bkz. Yüzlerce SARSCOV2 soy kümesi var ve her dalda mutasyonlar olur, bu çok normaldir. Virüsün her üreme döngüsünde mutasyonlar olabilir. Bizi en çok Spike kılıf protein mutasyonları ilgilendiriyor.

👉Bu B.1.1.7 soy kümesi mutasyonları hakkında ne biliyoruz? Buradaki mutasyonlar Eylül ayından beri görülüyor. Tahminim çoktan İngiltere’den çıkmış olabilir bile. Her ülkede COG-UK gibi bir genom gözetimi yapılmadığı için henüz haber almamış olabiliriz.

👉N501Y mutasyonu mesela (yani Spike proteininin 501’inci konumunda Asparagine’den Tyrosine’e olan mutasyon) önceden fare deneylerinde fareden fareye geçirilerek fare ACE2 reseptörüne adapte olabilmişti. Bkz: science.sciencemag.org/content/369/65…

👉Lab deneylerinde N501Y mutasyonunun ACE2 reseptörüne daha iyi bağlanabildiğini biliyoruz. Sebep: Virüs Spike proteini ACE2’ye bağlandığı noktadaki 6 önemli kontakt aminoasitlerinden biri. Görsele bkz, ve kaynak: science.sciencemag.org/content/367/64…

👉Bu B.1.1.7 mutasyonlarından bir de del69-70 mutasyonu ilginç. Burada Spike kılıf proteininin 69 ve 70’inci konumdaki Histidine ve Valine aminoasitleri silinme mutasyonu geçirmiş. Bu mutasyonlar konvalesan plazma kullanılan bir immünosupresan bir hastada çıkmıştı ve o hastanın

tedavi gördüğü monoklonal antikordan kaçış mutasyonu olarak ortaya çıkmıştı. Spike protein yapısına bakınca yüzeydeki H69 ve V70 konumunu görebilirsiniz (görsele bkz), kaynak: medrxiv.org/content/10.110…

👉Bir diğer bu grupta bahsedilen mutasyon da P681H, yani Spike protein sekansının 681’inci konumundaki Prolin’den Histidine’e olan mutasyon. Bu mutasyonun ne işlevi olduğu henüz bilinmiyor, yanındaki RRAR sekanslı furin enzimi noktasının hemen başında yer alıyor, görsele bkz.

👉B.1.1.7 soy kümesindeki moleküler evrim ilginç çünkü 6 tane sinonim mutasyon varken 14 tane non-sinonim mutasyon (yani amino asit değiştiren) mutasyon var. İstatistiksel olarak bir rakam koyamasak da 14/6 oranı bir pozitif seçilim ve adaptasyonu gösteriyor olabilir.

👉Bu neden önemli? Çünkü normalde bir genomun evriminde mutasyonlar her zaman olur, fakat non-sinonim (aminoasit değiştiren) mutasyonlar sinonim (aminoasit değiştirmeyen) mutasyonlardan fazla ise o zaman bir seçilim baskısına karşı bir adaptasyon görmüş oluyoruz.

👉Zaten bu B.1.1.7 soy kümesi de tek bir kronik Covid19 hastasından gelmiş olma hipotezi bu yüzden bu yayında sunulmuş. Sebep: kronik Covid19 hastalarında konvalesan plazma sonucu oluşan seçim baskısı ile burada görülen mutasyon grubu oluşmuş olabilir.
virological.org/t/preliminary-…

👉Peki, bu mutasyonların bir etkisi var mı? Henüz bilmiyoruz. Lab deneylerinde N501Y mutasyonunun reseptöre daha iyi bağlandığını biliyoruz ama bu mutasyon yeni değil, önceden zaten vardı. Dolayısı ile tesadüfen Kurucu Etkisi sonucu yayılıyor olabilir. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

👉Kurucu Etkisi (Founder Effect) ne demek? Oluşan mutasyonlar avantaj sağladığı için değil sadece tesadüfen yeni bir yerde belirdiği için orada yayılıyor gibi gözükebilir. Mesela, bu mutasyonlar başka bir ülkede çıkıp İngiltere’ye getirilmiş ve yayılıyor olabilir. Bilmiyoruz.

👉Del69-70 silinme mutasyonu da önceden zaten Kasım ayından beri biliniyordu. Bu mutasyon konvalesan plazma kullanılan bir immünosupresan hastada görülmüştü ve belli bazı antikorlardan kaçabilidiği anlaşıldı. biorxiv.org/content/10.110…

👉Spike dışında da virüsün ORF8 kısmında bir Stop mutasyonu var. Bu aslında virüs için iyi bir şey olmayabilir (yani bizim için avantaj olabilir) çünkü ORF8 normalde hücre içi bağışıklıktan kaçmayı sağlayan bir protein, ve bu mutasyonla kaçamayabilir. biorxiv.org/content/10.110…

👉Hatta Singapur’da ORF 7 ve ORF 8’de görülen 382 nükleotidlik silinme mutasyonu daha hafif semptomlara sebep olmuştu. Zaten bu virüs Singapur’da sonradan yok oldu. Ama yok olma sebebi illa mutasyonla değil, karantina ve tedbirler sayesinde olmuş olabilir.

👉Sonuç olarak, evet bu B.1.1.7 soy kümesini yakından takip etmek gerekiyor. Fakat henüz bu mutasyon grubunun pandemide ciddi bir etkisi olduğuna dair bir veri yok. Bir Founder (kurucu) etkisi de olabilir, ama onun de verisi yok. Tüm mutasyonları yakından takip etmek önemli.

👉Zaten demiştim, SARSCOV2’nin yüzlerce mutasyonu var ve bu çok normal (görsele bkz). Hepsini NextStrain.Org gibi sitelerde bulabilirsiniz.

👉Peki, bu mutasyonlar aşıyı etkisiz yapabilir mi? Teoride bu mümkün fakat şimdilik ihtimal az. Sebep: aşılar çok yönlü bağışıklık oluştururlar. Yani tek bir antikor değil, poliklonal (çoklu) antikor ve hücresel bağışıklık oluştururlar. Dolayısıyla bu ihtimal az.

👉Ama bu mutasyonlarla alakasız Antijenik Drift yüzünden ileride yeni bir aşı gerekebilir. Bu az bir ihtimal ama takip etmek önemli. Antijenik Drift (sürüklenme) RNA virüslerinde görülür, ve mutasyonlar sayesinde sekansın sürüklenmesi ve yavaş yavaş aşıdan uzaklaşmasıyla olur.

👉Koronavirüslerindeki Nsp14 isimli protein mutasyon ve antijenik sürüklenme ihtimalini azaltabilir. Benim tahminim grip virüsü aşısı gibi her sene bir Covid19 aşısı olmayacak, ama ileride 2-3 sene sonra belki yeni bir aşı daha vurulabiliriz. Az bir ihtimal, ama zamanla anlarız.

👉Yine de İngiltere’deki bu mutasyon grubunu dikkatli takip etmek gerekiyor, çünkü diğer varyantlara göre daha çabuk yayıldığını gösteren bazı deliller @CovidGenomicsUK ‘ta var. Bu hızlı yayılımın doğrudan bu mutasyonlara bağlayan bir delil yok, başka sebeplerden de olabilir.

👉Bu yüzden lab deney sonuçlarını beklemektense önceden tedbirli olmak mantıklı. Zaten sanırım İngiltere dahil bazı hükümetlerin aldığı kararlar bunu simgeliyor.

Bu mutasyonlar hakkında @CovidGenomicsUK ‘in yazısına da buradan ulaşabilirsiniz. cogconsortium.uk/wp-content/upl…