Thread by @pepealcami

Os prometí un hilo sobre uno de los temas más fascinantes de mi carrera científica. Un ejemplo de cómo las fronteras entre disciplinas se borran y el conocimiento. ¿Qué hace un experto en VIH como yo trabajando en una enfermedad rara? Esta es la historia de la Transportina 3

Aquella mañana a las 7.45 sonó el teléfono en mi despacho
- Dr Alcamí, el Director quiere hablar con usted
- Vale (Gluppps qué habré hecho ahora)
- Pepe, soy Toni Andreu, oye no te llamo como director sino como colega.
- Mejor, menudo susto me has dado

- Sabes que he trabajado años en la caracterización de una enfermedad rara
- Si una distrofia de nombre raro
- Limb Girdle Muscle Disease 1F, pues por fín hemos encontrado el gen alterado
- Enhorabuena

- Sí pero la sorpresa es que es un gen que no tiene que ver con enfermedades musculares, es el gen de la Transportina 3 ¿Te dice algo?
- ¿Transportina 3? No me digas, es un gen esencial en el ciclo del VIH, transporta el virus al núcleo
- ¿Qué piensas?

- Lo primero que esos pacientes tendrán una alta resistencia a la infección por el VIH, lo segundo que es una importina que transporta factores de splicing y quizás la fisiopatología de la enfermedad muscular pase por esa ruta. ¿Podríais enviarme sangre de esos pacientes?

- Eso iba a proponerte
- Pero el defecto ¿es dominante o recesivo?
- Dominante
- Eso hace menos probable la resistencia a la infección porque supongo que expresan la proteína salvaje. ¿Cómo es la mutante?
- Se expresa y tiene una extensión de 15 AA.
- Podemos intentarlo

Así empezó la historia. Recibimos sangre de los pacientes y como había predicho sus linfocitos presentaban una alta resistencia a la infección por el virus del SIDA. Estábamos frente al segundo defecto genético descrito que protege frente a virus

El primer defecto descrito es una delección en el gen de CCR5, un receptor de quimiocinas que actúa como receptor del VIH. Para estar protegido debes tener las dos copias alteradas, algo que sucede entre el 0 y el 0,8% de la población general dependiendo de las razas

Me pareció fascinante que el primer defecto bloquea la entrada del virus en la célula, y el segundo bloquea la entrada en el núcleo. Problemas de transporte viral, un escenario fascinante

Pero lo que más me sorprendió fue que la resistencia a la infección era prácticamente absoluta, superior al 90% en casi todos los pacientes. Verificamos mediante q-PCR y generando anticuerpos propios que los pacientes expresaban la forma normal y mutante de transportina al 50%

¿Por qué entonces el bloqueo del virus era completo a pesar de tener un 50% de la proteína normal? Pueden producirse por dos mecanismos. Que la proteína mutante actúe como un "transdominante negativo", es decir que forme un complejo que inactiva la Transportina normal

Los datos cristalográficos de la proteína normal hechos por Peter Cherepanov apoyarían esta hipótesis y estamos trabajando en demostrar esta interacción proteína-proteína

La segunda hipótesis es que el acúmulo de las capsides virales en el citosol al no poder entrar con la velocidad requerida al núcleo originen una respuesta inmune innata de reconocimiento del virus que llevaría a la síntesis de Interferón y a la inhibición de la infección

La historia es fascinante: pacientes con una enfermedad ultra-rara (menos de 100 casos en nuestro país e Italia) aportan una clave para desarrollar nuevos fármacos contra el VIH, porque si pudiéramos bloquear la Transportina en linfocitos impediríamos la infección

Y si pudiéramos bloquear la Transportina mutante o revertir la asociación con la forma normal, restauraríamos la función y mejoraríamos la enfermedad muscular

Y en estas estamos, trabajando con el VIH en las células de los pacientes. El virus se ha transformado en un "explorador celular" que nos permite seguir el transporte e identificar las rutas de transporte nuclear activas e inactivas en estos pacientes

Y todo esto nos ha permitido colaborar con colegas con los que nunca hubiéramos coincidido, Juan Vilchez en la Fe de Valencia, Ramon Martí en Vall d´Hebrón, Rubén Artero en Valencia. Iñaki Fernandez de Castro en Madrid... y sobre todo conocer a pacientes formidables

Porque además de llevar su enfermedad con una dignidad admirable se movilizan como nadie para conseguir fondos y financiar la investigación, la Asociación Conquistando Escalones, no dejes de conocerles y colaborar con ellos

A mi me parece una historia increible. Cuando la discuto con mis colegas extranjeros se quedan fascinados, me dicen que es una oportunidad increíble el haber encontrado que el mismo defecto es clave en dos enfermedades

Pero cuando pido un proyecto sobre enfermedades raras me dicen aquello de "usted no es de aquí", no sabe nada de esto. Y cuando lo presento a una convocatoria VIH me dicen "esto no es de aquí". Hasta el momento sólo la Fundación MERCK SALUD nos ha financiado,Gracias por el coraje

Seguimos trabajando para comprender el defecto molecular, hemos generado células KO mediante CRISPR, desarrollamos modelos para evaluar fármacos, terapia genética para destruir la Transportina mutante, transcriptómica para comprender la respuesta inmune

Y todo en una carrera contra-reloj porque nuestros amigos de Conquistando Escalones tienen prisa.

Muchas veces dudo si recomendar a los estudiantes que vienen a verme que se dediquen a esto. Pero con historias como esta, ¿como no recomendar este oficio de preguntas y claroscuros? Este trabajo en que arañamos la sombra para llegar a la luz, y poder comprender tantas incógnitas

Una historia que no sería posible sin los investigadores del grupo, sobre todo el esfuerzo y compromiso de Sara Rodríguez Mora