למה אני (עדיין) לא מודאג מהווראינטים החדשים - prat deux: החיסון של נובווקס - האם זה הזמן להיות מודאג?
התשובה בקצרה היא: מממ... זה לא טוב, אבל אני (עדיין) לא מודאג יותר מדי.
קודם כל אני אסביר מהו החיסון של נובווקס, וזה מעניין רק מעצם העובדה שמעורבים בזה תאים שמקורם בעשים >
החיסון של נובווקס הוא חיסון שונה בתכלית מזה של פייזר, מודרנא, המכון הביולוגי, אסטרא זנקה וספוטניק. למעשה מדובר בחיסון שיות מזכיר חיסונים קלאסיים מסוג חיסוני subunit. לרוב החיסונים האלו מקובצים ביחד עם קלאסת החיסונים המומתים, אך יש הבדל קל בינהם >
בעוד שחיסון מומת הוא למעשה גרסא מומתת של הפתוגן, חיסון סאביוניט הוא חיסון שבאמצעים של הנדסה גנטית וסינתזה ביולוגית ייצרו חתיכות מאוד ספציפיות מהפתוגן והן מהוות את החיסון. דוגמא טובה לחיסון כזה הוא חיסון נגד צהבת B שנקרא sci-b-vac. >
הבעיה הכללית עם חיסונים מומתים וחיסוני סאביוניט היא שהחיסונים כאלו נוטים להיות פחות יעלים, אז מוסיפים להם אדג'וונטים. אדג'וואנטים הם חומרים שמעוררים את מערכת החיסון. והבעיה עם זה היא שרוב האדג'וונטים שאנחנו מכירים דוחפים את המערכת החיסונית לכיוון שנחשב פחות אפקטיבי נגד נגיפים >
התוצאה היא חיסונים שהתגובה התאית שלהם היא מאוד חלקית, והם בעיקר מסתמכים על נוגדנים מנטרלים (זוכרים?). זה עדיין עובד נפלא ברוב החיסונים האלו, כמו לדוגמא החיסון נגד צהבת B. אבל המטרה של ייצור חיסונים שדוחפים לכיוון היותר מוצלח להתמודדות עם נגיפים נותרה סוג של גביע קדוש >
מה שיפה בחיסונים של פייזר, מודרנא, וכן גם ספוטניק והחיסון הישראלי, היא שהם עושים את זה, כביכול. הם דוחפים את התגובה החיסונית לכיוון היותר מוצלח. והם עושים את זה בלי אדג'וונטים, אלא באמצעות חיקוי של הדבקה וויראלית. >
נובווקס הלכו על כיוון אחר לגמרי. הם מנסים (בהצלחה יפה מאוד יש לומר) לשפר את הטכנולוגיה הקיימת. אז מה הם עושים? הם מייצרים את חלבון המטרה (ספייק במקרה של קורונה) בתאים שמקורם בעשים, שזה ממש מגניב ודי יוצא דופן *ולא מסוכן!* תרגיעו! הנה תמונה של עש חמוד >
והחלק המגניב הוא שהם גורמים לאותם תאים להפריש את חלבון המטרה במין "שושנות" כאלו (ביולוגים אוהבים את המלה רוזטות בכל מיני הקשרים). התוצר הוא מעין צביר מאוד מרוכז של חלבוני מטרה שגורם לתגובה יותר אפקטיבית. וכדי לשפר אותה מוסף אדג'וונט שנקרא ספונין.
והתוצאות ממבחני שלב 2 של החיסון הזה באמת נראות מאוד מבטיחות. הן גורמות לייצור של נוגדנים מנטרלים, וגם לתגובה תאית יפה. אבל, פה מתחילים לראות גם את ההבדל. למרות שהחיסון הזה כן דוחף את המערכת לכיוון של התגובה הטובה לנגיפים, היא עדיין לא מושלמת. >
ספצפית נעדרים מהמחקרים האלו, בצורה מאוד בולטת, אנליזות שמחפשות תאים שנקראים T CD8, או תאי הורגים. שכשמם כן הם - תאים שמסוגלים להרוג. הם בעיקר הורגים תאים מודבקים, ואנחנו יודעים ממחלות וויראליות אחרות שיש להם תפקיד מאוד חשוב בהגנה מפני נגיפים. >
הסיבה שאנליזות אלו חסרות היא כנראה עדות למה שכבר היה ידוע קודם - שחיסוני סאביוניט, גם אם הם מצליחים להפעיל תגובה חיסונית טובה נגד נגיפים, עדיין לא מצליחים לייצר תגובה תאית טובה כמו הדבקה בנגיף, או חיסונים מוחלשים, או כמו שלמדנו בשנה האחרונה - חיסוני mRNA וכו'... >
האם זה אומר שהחיסון של נובוואקס פחות טוב מזה של פייזר? לא בטוח. כפי שאמרתי בשרשור הקודם, הדברים האלו נבדקים בסופו של דבר בשטח. אפשר להכיביר במילים ותיאוריות, אבל בסוף הדברים האלו נמדדים בשטח, ולא מן הנמנע שהחיסון הזו טוב בדיוק כמו זה של פייזר. >
אז איך זה מתקשר לווריאנטים החדשים? ובכן חלק מהניסוי הקליני של נובאווקס התנהל בדרום אפריקה, שם יש כרגע התפרצות מאסיבית, שמיוחסת לווריאנט הדרום אפריקאי. המשמעות של זה היא שנובאווקס מנהלת כרגע ניסוי קליני של חיסון שפותח עבור הווריאנט המקורי, באזור עם ווריאנט חדש >
זו הזדמנות נפלאה! בניגוד לפייזר ומודרנא שבדקו את החיסונים שלהם לפני הופעת הווריאנטים האלו, וכדי לבדוק את היעילות של החיסונים שלהם מולם, הם נאלצו לבצע בדיקות בצלחת פטרי, שנותנות מידע חלקי, נובאווקס מקבלת מידע מהשטח במחקר קליני. >
והתוצאות לא משאירות המון מקום לשמחה. בהשוואה למקומות אחרים בהם הניסוי שלהם מתנהל, הניסוי בדרום אפריקה לא מתנהל מאוד טוב. החיסון הראה יעילות של בערך 60%. נובאווקס הגדילו לעשות וריצפו את הווריאנטים של החולים, ואכן רובם המכריע נדבק בווריאנט הדר' אפריקאי >
מה זה אומר? מצד אחד החיסון של נובאווקס באמת שונה מזה של פייזר ומודרנא. מצד שני חלבון המטרה שלו הוא ביודק אותו חלבון מטרה. זה מצטרף לעדות הלא מאוד טובה מהמחקר של פייזר שמראה הפחתה מסויימת בפעילות של נוגדנים מנטרלים נגד הווריאנט הדר' אפריקאי. >
אבל פה גם טמון העוקץ. המקום בו שני החיסונים האלו כביכול מתיישרים הוא בדיוק במקום בו הם זהים. מה שלא נבדק זה המקום בו הם שונים, ספציפית תגובה של תאי T CD8. ישנם אולי עוד הבדלים נשיתן להעלות על הדעת בתגובה התאית, אך זה הבולט מביניהם. האם ההבדל הזה מספיק? >
אני לא מעיז לנבא. את זה נדע רק ממידע שיגיע מהשטח, ולצערי, עם איך שדברים מתנהלים בשטח אצלינו, יכול להיות שנקבל את המידע הזה די מהר. אבל אני גם לא ממהר בכלל בכלל בכלל לפסול את האפשרות שהחיסונים של פייזר ומודרנא יהיו יותר, ואולי הרבה יותר יעילים כנגד ווריאנטים חדשים. >
בנוסף לזה הנתונים מהמחקר של נובווקס בדרום אפריקה לא מאוד מרשימים מבחינה סטטיסטית. בעוד שפייזר ומודרנא הביאו תוצאות על מאות נדבקים בקבוצת הפלצבו, פה אנחנו מדברים על 29 מקרים בלבד. טווח השגיאה הוא מאוד גדול ולמעשה נע בין 20% יעילות ו-80% יעילות. אז קשה לדעת מה באמת היעילות >
אז מה עכשיו? קודם כל נושמים עמוק וממשיכים לעכוב אחרי הנתונים. במקרה הטוב החיסון של פייזר יעיל מאוד נגד הווריאנט. במקרה הלא טוב הוא עדיין יעיל אבל פחות. המשמעות של זה היא שאנחנו נצטרך להתאים את החיסון וההתנהלות שלנו לווריאנטים החדשים, ובחיסוני mRNA זה לא מאוד מסובך וארוך >
בנוסף לזה, כדאי להתכונן לעניין הזה. אנחנו צריכים להבין שאנחנו עדיין לא סיימנו עם הקורונה (זה היה נכון גם לפני התוצאות של נובוואקס). אז תשמרו עוד קצת אורך רוח. המדינה מצידה צריכה לנסות להתאים את עצמה לאיתור וחסימה של ווריאנטים חדשים, אולי באמצעות עוד ריצוף של דוגמאות >
דבר אחד שבטוח לא צריך לעשות זה להפסיק לחסן ולהתחסן. גם אם החיסון לא מעניק הגנה מלאה כנגד הווריאנטים החדשים, הוא כנראה יעניק הגנה יפה מאוד (60% בהפחתת תחלואה קשה ובינונית). ובמבט מלמעלה זה מאוד חשוב למניעת קריסת מערכת הבריאות, שזה בסופו של דבר מה שאנחנו מנסים למנוע >
אז אני עדיין לא מאוד מודאג, בדיוק בגלל הסיבות שתיארתי פה ובשרשור הקודם. זה לא אומר שאנחנו לא צריכים להתכונן לאופציה הפחות טובה. זה תמיד דבר חכם לעשות. דברים כמו לחשוב על חיסון מעודכן והרגולציה הכרוכה באישור זריז של עדכון כזה. >
בסך הכל אני חושב שהמצב שלנו, למרות הווריאנטים, כבר בתנועה לכיוון טוב יותר משהיה. יהיו לנו עוד מהמורות בדרך, ואנחנו נקבל עוד חדשות רעות מדי פעם בפעם, אבל עם התנהלות נכונה, חשיבה קדימה, והסתכלות ריאליסטית (לא אופטימית ולא פסימית) על השטח, אנחנו נצא מהביצה הזו. תתכננו לרע, קוו לטוב.
• • •
Missing some Tweet in this thread? You can try to
force a refresh
למה אני (עדיין) לא מודאג מהווריאנטים החדשים - כרך 3: החיסון של J&J - הם לא אלה שמייצרים טלק?
כן. הם מייצרים טלק ועוד מלא דברים, והם גם אחת מחברות הפארמה הגדולות ביותר בעולם, ויש להם חיסון וכמו נובווקס, מהשרשור הקודם, הם גם בדקו אותו בדרום אפריקה, אז מה התוצאות שלהם? >
קודם כל איזה מן חיסון זה? החיסון הזה נופל לאותה קטגוריה של החסיון הרוסי וזה של אסטרה-זנקה (א"ז). מדובר בחיסון המבוסס על ווקטור וויראלי. ספציפית על אדנוירוס, או בקיצור אדנו. אם אתם זוכרים, גם החיסון הישראלי מבוסס על ווקטור וויראלי, אבל מסוג אחר - VSV. >
למרות זאת, הטכנולוגיה של J&J, א"ז והרוסים דווקא יותר דומה מהרבה בחינות לחיסונים של פייזר ומודרנה, מלזו של החיסון הישראלי. למעשה כל מה שהווקטור הוויראלי עושה בחיסונים אלו הוא להכניס מידע גנטי שמתורגם לחלבון הספייק, לתוך התאים, בדיוק כמו החלקיקים השומניים בחיסוני mRNA >
ביקשו ממני אז-
מדוע אני לא מודאג *עדיין* מהווריאנטים החדשים, ככל שזה נוגע לחיסון ולמחלימים?
ראשית כי אנחנו יודעים מהניסיון האימונולוגי שלנו שזה לא כל-כך פשוט. החסינות שהגוף מייצר, במיוחד לנגיפים, היא בדרך כלל מאוד רחבה, כך שנגיף צריך לעבור שינויים מאוד דרמטיים כדי להתחמק ממנה >
מערכת החיסון פועלת במספר דרכים במקביל, אבל בתפישה הציבורית השתרשה המחשבה שנוגדנים הם החלק המרכזי של התגובה האימונית, וזה לא מדוייק.
זה לא שנוגדנים לא חשובים, הם חשובים מאוד! אבל מה שצריך להבין זה שנוגדנים הם גם אולי המרכיב החיסונים שהכי קל למדוד ולכמת. >
כתוצאה מכך קורה שהרבה מאוד מהמידע שלנו לגבי יעילות חיסונית מסתמך על נוגדנים, בעוד שמרכיבים אחרים, שהם לא פחות חשובים, נדחקים לרקע. מרכיבים כמו התגובה התאית של תאי T, שהיא לא פחות חשובה למאבק בנגיפים, ולמעשה קריטית ליצירת נוגדנים. >
אחת ההיפותזות המענינות שתופסות תאוצה בחודשים האחרונים כדי להסביר למה חלק מהאנשים חולים קשה בקוויד19 וחלק בצורה קלה, נוגעת לכך שמוצאים אצל הרבה חולים קשים נוגדנים עצמיים נגד כל מיני חלבונים של מערכת החיסון >
זה עדיין בגדר היפותזה ולא מאוד ברור מה גורם לזה ואיך לזהות אנשים כאלו לפני שזה קורה, אבל הרעיון הוא די פשוט - יש קבוצה של חלבונים מאוד חשובים למערכת החיסון, ספציפית קבוצה שנקראת אינטרפרונים מסוג 1. >
אינטרפרונים הם ציטוקינים, וכבר דיברתי על ציטוקינים והשם שלהם כמובן עולה בהקשר של סערות ציטוקנים. תזכורת קצרה - ציטוקינים זה הדרך של מערכת החיסון לתקשר עם עצמה ועם תאי הגוף. מדובר בחומרים מסיסים שתאים מפרישים וכשתאים אחרים קולטים אותם, הם מייצרים גובה ספציפית לציטוקין שהם קלטו. >
טוב, אני צריך להתחיל לעבוד, ומישהו שאל אותי בפייסבוק את השאלה הבאמת נפלאה - "למה לא להזריק לאנשים, במקום נוגדנים וחיסון, את ACE2, שיתחבר לנגיף וימנע ממנו להיקשר ל-ACE2 שעל התאים?".
אז הנה שרשור על האשה שבתמונה, משוואות דיפרנציאליות ונוגדנים. >
לאשה הזו קוראים מוד מנטן, והביולוגים שמביינכם אולי כבר צועקים - "מיכאליס-מנטן!". אז כן, זאת מנטן ממיכאליס-מנטן. אני מעלה אותה ולא את לאונור מיכאליס (שמופיע בתמונה למטה), כי זו אחת מהדוגמאות הנדירות האלו שהאשה שהייתה שם ותרמה מזמנה אשכרה זכתה לחלק מהתהילה. >
מיכאליס (ביוכימאי) ומנטן (רופאה) היו מהראשונים בעולם שניסו לתאר ולנתח תגובה ביולוגית באמצעות אנליזה ומידול מתמטי. זה היה בערך ב-1912 בברלין, והעבודה שלהם סבבה סביב אנזימים וסובסטראטים. אנזימים הם חלבונים שמסוגלים לבצע איזשהי מניפולציה. סובסטראט הוא החומר עליו מבוצעת המניפולציה.
אולי נדבר קצת על RNA? אבל ממש קצת, כי זה עולם ומלואו. ליטרלי... RNA נחשבת למולקולה היסודית לחיים הראשונים בכדור הארץ הצעיר. תקופה שזכתה לכינוי - עולם ה-RNA. יש לה תפקידים רבים וניתן להעביר עליה, ומעבירים עליה קורסים שלמים. >
אז ראשית RNA זה ר"ת של חומצה גרעינית ריבוזית, או RiboNucleic Acid. זהו חומר שדומה מאוד ל-DNA, אך נחשב פחות יציב מחד, ומאידך (וכפועל יוצא) יותר אקטיבי ונכון להשתתף בתגובות כימיות.
בניגוד ל-DNA בעל מבנה הסליל הכפול המפורסם, RNA נוטה להיות חד גדילי, אך זה לא מחייב, ולעיתים הוא מתקפל על עצמו ליצירת מבנים מורכבים בעלי יכולות קטליטיות. תפקידו המוכר ביותר של ה-RNA הוא לשאת את המידע המקודד ב-DNA אל מחוץ לגרעין התא. >
ישנן מיסקונספציות רבות לגבי פלצבו במחקרים. אחד השימושים שלו בשלב *הבטיחות* הוא לאתר תגובות לוואי שנובעות "מנוצבו". רבים מניחים שתכלית הפלצבו היא לאתר תגובות לוואי שליליות, אך לשם כך ברוב המקרים לא נחוץ פלצבו, ולמעשה תכליתו היא בעיקר לנפות החוצה תגובות פסיכולוגיות "לא אמיתיות" >
ישי מראה את התופעה יפה מאוד בשרשור שלו על סטטינים, ואני אוסיף שבשנים האחרונות היא מתבלטת מאוד בשוק התרופות הביוסימילריות. תרופות שעושות את אותה עבודה על אותו מרכיב פיזיולוגי, אך הן שונות. זה בעיקר נכון לטיפולים נוגדניים, כאשר מוחלף הטיפול, אנשים מדווחים על הרעה דרמתית במצב >
התופעה הזו זכתה לכינוי נוצבו, שהוא בעצם הביזארו-פלצבו: המחשבה שמשהו פחות יעיל, או באמת יכול לגרום לך נזק, ולכן אתה חש רע יותר. ובהרבה מקרים זה ממש ניתן למדידה פיזיולוגית. אז למה נוצבו חשוב במחקרי *בטיחות*, לצורך העניין של חיסון, לצורך העניין לקורונה >