Thread by @Doom3Gloom

Perché alcuni si ammalano gravemente di COVID e altri no? Oggi cerco di spiegarvi quello che si sa (e parliamo di autoanticorpi). Al solito, ci sono semplificazioni e omissioni, non credete di sapere l'immunologia alla fine del thread,già srotolato qui qr.ae/pNqQ8Z
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Premessa:le proteine ALL’INTERNO di una cell funzionano in “vie di segnalazione”, immaginatele come tanti grovigli di cavi che si diramano e si ricongiungono per portare info da un punto ad un altro. Virus diversi attivano vie di segnalazione diverse, in questo modo il corpo è

in grado di rispondere in maniera adeguata e ottimale verso ognuno di questi. proteine vengono dati dei nomi strani tipo TBK1 o IRF7.
Ok, ma queste vie di segnalazione cosa devono regolare alla fine? Beh, tante cose, ma forse la principale è la produzione di interferoni (IFN)

che comunicano fra cell e cell la presenza di virus. Negli umani esistono diversi tipi di IFN, quello principale è IFN-beta che è un messaggio più generico che urla una cosa tipo: “ATTENZIONE c’è un virus!”, ma gli IFN sono più di 15 e orchestrano la risposta contro i virus.

Si sapeva già più o meno quali vie di segnalazione attivava Sars-cov-2 da esperimenti sugli animali e su cellule umane in coltura in lab, ma questi sono modelli (leggasi indizi), conferme non ce n’erano.
Il primo ad entrare in argomento con dei dati molto convincenti, è stato...

..@casanova_lab (uno dei Maradona dell’immuno, per capirci), sequenziando I geni di più di 600 persone in condizioni gravi da COVID. Attenzione, queste persone non erano immunodepresse, avevano una vita normale prima di ammalarsi. Una volta ottenute le sequenze di tutti i geni...

i ricercatori sono andati a spulciare le sequenza per trovare delle variazioni. Attenzione, non tutte le var portano ad un cambiamento della funzione della prot, quindi si sono dovuti fare degli esper per capire quali avevano un effetto e quali no.
Ve ne faccio vedere qualcuno.

Qui si sono controllate le variazioni della proteina chiamata TBK1 che normalmente dovrebbe indurre la produzione di IFN-beta. In nero vedete I controlli (EV=niente, WT=gene senza nessuna mutazione). In rosso vedete I geni con le mutazioni trovate nei pazienti e potete vedere che

2 mutazioni (F24S e R308stop) trovate nei pazienti non sono più in grado di produrre IFNbeta. In blu un altro controllo di una mutazione che già si sapeva non produrre più IFN (sì questi controlli sono tutti necessari per un lavoro di qualità)

Un altro:C1-4 sono persone sane, dove vedete il segno “+” significa che hanno dato IFN alle cellule e queste in risp hanno prodotto IRF7 (una delle prot contro il virus), che appare come una banda nera.Come vedete dove ci sono P1-3 (pazienti) la banda nera è assente o di ridotta.

Io vi ho mostrato solo 2 geni, ma ne hanno studiati 13, per un totale di 118 varianti! È un lavoro enorme: ogni gene va sequenziato, controllato, clonato, testato più volte con tecniche diverse perché non tutti i geni hanno la stessa funzione. In totale hanno calcolato che

il 3,5% delle persone in condizioni critiche da COVID è dovuto ad una di queste mutazioni. Lo so che sembra poco, ma l’informazione importante è un’altra. Avete presente quando durante la WWII si studiavano dove venivano colpiti gli aerei per capire quali parti erano essenziali?

è lo stesso qui, ora sappiamo quali vie di segnal sono essenziali per la risposta al virus. Il fatto che possiamo spiegarne il 3,5% non significa che solo quelli hanno problemi in quelle vie, saranno molti di più ma non li abbiamo ancora trovati.Ed è li che va cercato un farmaco.

I ricercatori si sono però accorti di un’altra cosa misurando i livelli di IFN funzionante nel sangue. In blu vedete le quantità normali di IFN contro SARS-COV-2, in rosso sulla sx i pazienti appena descritti, ma a dx un gruppo di pazienti senza mutaz ma con poco IFN, come mai??

Quello che ho mostrato finora è uno studio pubblicato a fine ottobre su Science[1], ma anche il secondo studio[2] che sto per descrivere è stato pubblicato dallo stesso gruppo su Science in contemporanea (che invidia). Come è possibile? Semplice, guardate il numero di ricercatori

No,non è un lab enorme,ma da un po’ di tempo in Europa si creano consorzi:la ricerca medica si fa sempre più complicata e molte univ uniscono le forze e collaborano. Lo facciamo anche noi contro l’artrite @Racegbn. Ehi univ italiane?! Forse sarebbe il caso di fare lo stesso..no!?

Comunque passiamo al secondo studio. Dicevo, si sono accorti che un gruppo di pazienti senza alcuna mutazione producono IFN ma questi non funzionano.

A sinistra vedete una persona sana, e quando stimolate le sue cell con IFN-alfa, -beta o -lambda queste rispondono producendo una prot contro il virus chiamata CXCL10. Ma in questo gruppo particolare di pazienti gravi da covid IFN-alfa è presente ma le cellule non rispondono.

Hanno misurato la produzione di auto-anticorpi(Auto-ab),cioè anticorpi che anziché attaccare qualc di estraneo attaccano qualc del corpo.Hanno trovato che il 10% dei COVID gravi producono auto-ab contro gli IFN.ogni riga un paziente, ogni colonna un IFN, rosso se ci sono auto-ab:

Questi anticorpi bloccano gli IFN che quindi non sono in grado di funzionare e regolare la risposta contro il virus. Nel disegno qui sotto quelle specie di Y sono gli anticorpi che bloccano gli IFN (le palline blu) che quindi non possono funzionare.

Sicuramente il mancato funzionamento degli IFN nella risposta contro il virus è un grosso problema, l’ipotesi è che questo permette al virus di proliferare e col passare dei giorni le cellule del sistema immunitario reagiscono in modo scoordinato, causando la tempesta citochinica

Queste informazioni permetteranno anche di selezionare meglio I pazienti nei trial clinici: se voglio testare IFN-beta per esempio, non posso darlo a pazienti con auto-anticorpi contro l’IFN-beta, perché sarebbe inutile, e cosi’ via

https://twitter.com/casanova_lab/status/1329466336712515586?s=20

Siccome lo studio è stato pubblicato su Science significa che è sicuramente vero? No, in biologia c’è bisogno che gli esperimenti siano confermati da gruppi indipendenti a causa della forte variabilità biologica. Ma nel frattempo sono apparsi un altro paio di studi in pre-print..

(quindi non ancora verificati da altri scienziati e pubblicati, alias da prendere con le molle). Uno è di @aaronmring e @VirusesImmunity che conferma di aver trovato auto-ab contro gli IFN, ma non solo.

https://twitter.com/virusesimmunity/status/1337574470878449665?lang=en

Trovano che il virus causa auto-ab anche contro altre molecole che potrebbe spiegare i tanti diversi sintomi causati dal COVID. Un altro studio in pre-print suggerisce che questi auto-ab restano per molto tempo in circolo causando quella che si chiama #LongCovid @LongCovidItalia

Tante domande restano aperte quindi: quanto durano questi auto-ab? Come fa sars-cov-2 a indurre la generazione di questi auto-ab? Quali cure? Il desametasone funziona sulla tempesta citochina o riduce la produzione di auto-ab? COVID causa quindi una malattia autoimmune?

Queste ultime sono solo ipotesi. Per saperne di più dovremo aspettare nuovi studi.
nytimes.com/2021/01/28/hea…

@CrossWordsCW @gianlucac1 @ThManfredi @AurelianoStingi

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