Thread by @MartinaSisters

Estoy tratando de hacer una composición desde la entrada del virus por las mucosas hasta que se produce la infección que lo cambia todo: el paso de enterocitos a hepatocitos. Desenvolver el trayecto de este virus es difícil porque no tenemos la hoja de ruta (¿la tiene China?😔)

Por eso es importante centrar los pasos. Os dejo este primer hilo sobre cómo infectaría: receptores ACE2 y posibles receptores de tipo toll like TLR3, TKR7 y TLR8. Y a partir de esa infección desarrollo la parte de la conversión de la infección desde enterocitos a hepatocitos.

https://twitter.com/MartinaSisters/status/1392370141187424257

Este coronavirus comparte un mecanismo patogénico muy similar al virus de la Pif, FIPV. Por tanto es lógico pensar que, si desarrolla parecida sintomatología, el virus puede estar preparado para afectar mismas vías de acceso (receptores) que tiene PIF cuando infecta a un felino.

Se sabe que el coronavirus felino tiene doble patogenicidad. La diferencia entre coronavirus leve (FCeV) y virus mortal (FIPV) está en el tipo de células infectadas. Los enterocitos en el leve y los hepatocitos cuando se vuelve mortal. ¿Por qué elige estas células y cómo lo hace?

La respuesta a esa pregunta quizá ayude a entender cuáles son las necesidades de este virus y de dónde surgen. El virus necesita alimentarse para sobrevivir. Para ello parasita en las células pero eso no le da el mecanismo de replicación por lo que su tiempo de vida es limitado.

Buscando su supervivencia debe multiplicarse y solo lo va a lograr a expensas del tipo de célula que infecte. Buscará células que le proporcionen todos los nutrientes necesarios. Las mejores células para este proceso a nivel intestinal son los enterocitos. researchgate.net/publication/79…

Pero cuando un microorganismo ingresa a un organismo hospedero, ya sea en forma patógena (dañina) o simbiótica (beneficiosa), encuentra un ambiente favorable con acceso a prácticamente todos los nutrientes necesarios para su crecimiento. Con una excepción, el hierro.

El hierro es un mineral esencial para poder garantizar la supervivencia de un organismo. Y el hierro libre producido durante la digestión es absorbido en el duodeno y en parte superior del yeyuno. Cuando se analizan tejidos buscando el FCoV, se analiza el cepillo intestinal.

Se sabe que el hierro (Fe) entra a enterocitos a través del transportador de membrana, DMT1, que también se halla en el túbulo renal. Y a su vez el enterocito puede captar más Fe desde la sangre, a través del receptor de transferrina TFR1, ya que parte del Fe sale a circulación.

Así que he mirado cómo se expresan ambos receptores. El receptor DMT1 es muy selectivo. El DMT es selector de metales divalentes. Tiene expresión en muchos tejidos PERO un gen DMT1 llama la atención. 😳Podéis ver por qué. Leed a @Parsifaler para ampliar 🤗

https://twitter.com/parsifaler/status/1398440015399686147?s=21

Exacto. Se expresa SOLO en tejidos masculinos‼️ Y en células madre, las espermatogonias. 🤔 Es un regulador del cáncer testicular y la línea celular SCLC-21H tiene semejanza fenotípica con los pulmones‼️ Hombre/Enterocito/Pulmones ¿Tenemos firme candidato para este virus? 🤔

Si miramos la expresión del receptor de transporte de la transferrina, TLR1, nos encontramos otra sorpresa. Es un correceptor para lipopolisacáridos de bacterias que actúa a través de MyD88, TIRAP y TRAF. Interviene en la respuesta inflamatoria. Y atrae a monocitos/macrófagos.

De esta forma se podría producir cambio de afinidad celular (tropismo) de enterocitos a macrófagos hepáticos (células de Kuffer, asociadas a TLR8).¿Es lógico pensar que la interacción del SC2 con estos receptores sea clave para cambio de tropismo celular, como de FCeV a FIPV? 🤔

Y los TLRs tienen más sorpresas. TLR4 es otro receptor que reconoce el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gram negativas. Os dejo póster desde ucm.es sobre funciones de TLRS y un paper sobre su papel en enfermedades respiratorias 🤔

archbronconeumol.org/es-papel-recep…

En última instancia TL3, 7 y 8 conducen a activación de una serie de genes antivirales como interferones tipo I, citoquinas y quimiocinas inflamatorias. Es decir, para proceso inflamatorio los TLRS serían otros candidatos a ser desactivados por este virus. semanticscholar.org/paper/IFNs-act…

Además, los macrófagos pueden obtener Fe de bacterias por fagocitosis y de transferrina por el TFR-1. La hepsidina regula el paso de hierro y su receptor es la ferroportina. Si los hepatocitos se dañan, la carga férrica la sacaría la ferroportina al citosol.Leed a @IagoNieto81 🤗

El hierro no heminico (férrico) es el más abundante y necesita un proceso de transformación de Fe³⁺ a fe2+ mediante una enzima con actividad ferrireductasa (que lo reduce). El Fe lo encontramos en el organismo en concentración de 40-50 mg/kg de peso.

Más del 60% del Fe está en HGB, 10% en hemoproteínas y el resto en depósitos unido a ferritina.
Leed a @BidoliNicola cuando saque hilo de la ferritina 🤗
Solo un 1% se une a transferrina y es proceso MUY importante. Si Fe³⁺ no se transforma bien en Fe²⁺ se produce oxidación‼️

Lo dañino entonces sería que se produzca Fe³⁺ pero no haya un buen mecanismo de ferrireductasa a Fe²⁺.‼️
Fe³⁺ generaría radicales libres que producen toxicidad y daños cardiovasculares. Por tanto el virus ¿inhabilitará el mecanismo de reducción? ¿Interceptará al sideroforo?🤔

Los sideróforos son moléculas secretadas por microorganismos en condiciones de deficiencia de hierro. Se encargan de captar el hierro de su entorno. Son sintetizados por bacterias, sobre todo Gram negativas, hongos, levaduras y fitosideróforos como gramíneas.

Y hay bacterias que captan hierro de sideróforos y de hongos como: Mycobacterium o Nocardia, Pseudomonas mendocina, Burkholderia cepacia, Escherichia coli, Shigela y Salmonella. Y algas‼️como la del lago Klamath, gracias por el dato @PipkinSchwartz 🤗 researchgate.net/publication/28…

El Fe³⁺ es muy poco soluble a pH neutro y así no puede ser utilizado por los organismos. Los sideróforos lo disuelven a Fe²⁺, para que sea asimilado por mecanismos de transporte activo como TFR1 y la proteína almacenadora, ferritina. Si se produce deficiencia de Fe hay daño.

Resumiendo:
1. La expresión del DMT1 en espermatozoides y aparato genital masculino ¿podría ser causa selectiva del virus?
2. Los TLRs parecen jugar papel importante en el cambio de infección leve de enterocitos a infección de macrófagos hepáticos, desencadenando inflamaciones.

3. La sobrecarga de Fe³⁺ 🤔potenciaría radicales libres que producirían estrés oxidativo y daño hepático.

Como añadido ¿podemos relacionar ese Fe³⁺ con procesos magnéticos y establecer ganancia de función del SARS-CoV-2?
Dejo esto sciencedirect.com/science/articl…
Sigamos 💪 Gracias 🙏

Gracias por todos vuestros aportes y comentarios. Todo me ayuda🤗 Trato de estudiar todo lo que me enviáis y no quiero hacer hilos muy largos para no que no os perdáis. Vamos enlazando y poco a poco, pero ¡vamos todos!🥰
💪💪💪

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Unroll please THANKS!
✨♥️