Thread by @FPFabrizioPhD

Una notizia STUPENDA: dimostrata al San Raffaele l’efficacia preclinica di un’innovativa terapia cellulare per la leucemia mieloide acuta. Con piacere ve la racconto in questo bellissimo ed interessante thread. 1/n 🧵

La nuova terapia, basata su linfociti T ingegnerizzati TCR, è già stata approvata per la sperimentazione clinica negli USA e in UK e partirà in pazienti con leucemia mieloide acuta resistente alle attuali terapie. 2/n

Un nuovo tipo di linfociti ingegnerizzati, capaci di riconoscere in modo altamente specifico le cellule della leucemia mieloide acuta e di restare in circolo più a lungo, pronti a riattivarsi in caso di recidiva. 3/n

È questa l’innovativa terapia, che utilizza recettori TCR in grado di riconoscere la proteina tumorale WT1, messa a punto nei laboratori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. 4/n

La ricerca è frutto della collaborazione con la company statunitense Intellia Therapeutics, leader nel campo dell'editing con CRISPR/Cas9. 5/n

Sulla base dei risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti in laboratorio, pubblicati qualche giorno fa sulla prestigiosa Science Translational Medicine. 6/n

Come detto, ha già ottenuto il via libera dagli enti regolatori americani e inglesi per iniziare la prima sperimentazione clinica in pazienti con leucemia mieloide acuta. 7/n

La tecnologia viene utilizzata per potenziare i linfociti consiste nel sostituire i recettori naturalmente presenti sulla loro superficie, chiamati TCR, acronimo di Recettori delle Cellule T con altri recettori. 8/n

I recettori sostitutivi sono anch’essi TCR, precedentemente isolati dal sangue di soggetti sani proprio per la loro capacità di riconoscere una specifica proteina tumorale, WT1. Il risultato è la generazione di un’armata di linfociti T altamente specifici per il tumore. 9/n

Con questi recettori, infatti, i linfociti ingegnerizzati sono in grado di identificare una cellula tumorale non solo in base alle proteine di superficie che possiede (es. delle terapie CAR-T) ma anche per le proteine o per altri tipi di molecole presenti al suo interno.
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Questo ha moltissimi vantaggi. Innanzitutto amplia il numero di neoplasie che possiamo trattare, perché amplia il numero di molecole e proteine tumorali che possiamo colpire. 11/n

È inoltre più facile trovare molecole interne indispensabili alla sopravvivenza del tumore, ovvero molecole che il tumore non può sostituire o eliminare per sfuggire alla terapia. 12/n

È così che è stato scelto il target, WT1, una proteina fondamentale per le cellule della leucemia mieloide acuta, tanto da essere utilizzato già oggi in clinica come indicatore di gravità della malattia e per valutare il rischio di recidiva. 13/n

In aggiunta a tutto questo, i recettori TCR, essendo quelli presenti fisiologicamente sui linfociti, sono anche in grado di attivare i meccanismi di memoria immunitaria. 14/n

Quando si attivano promuovono la sopravvivenza della cellula T, che resta pronta nel caso la minaccia si ripresentasse, come avviene durante una recidiva, evento frequente nella leucemia mieloide acuta. 15/n

Rispetto all’approccio CAR-T, i linfociti ingegnerizzati con TCR hanno caratteristiche peculiari e prima di costituire una risposta terapeutica accessibile a tutti potrebbero richiedere tempi più lunghi. 16/n

Le sfide da superare per lo sviluppo delle terapie cellulari con linfociti T ingegnerizzati (con CAR o TCR) sono già molte. Innanzitutto bisogna identificare la proteina che vogliamo usare come target e poi occorre trovare i recettori in grado di riconoscerla. 17/n

A tal fine, bisogna andare a caccia di linfociti che li possiedono in campioni di sangue donati da soggetti sani. 18/n

Nel caso dell’approccio TCR, inoltre, ogni terapia cellulare, ovvero ogni specifico recettore TCR, funziona soltanto in uno specifico gruppo di pazienti, quelli che hanno la stessa istocompatibilità della persona sana da cui è stato isolato il recettore. 19/n

Si tratta di una situazione simile a quella del trapianto di midollo, in cui donatore e ricevente devono essere compatibili. A differenza del trapianto però, in questo caso è sufficiente la compatibilità su un'unica molecola.
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Nel caso della terapia sviluppata, il recettore TCR in grado di riconoscere WT1 è stato scelto, tra 19 candidati, anche perché proveniente da un donatore con una istocompatibilità chiamata HLA-A*02:01. 21/n

Ciò significa però che la terapia potrà essere sperimentata e poi somministrata solo in pazienti con HLA-A*02:01. Per gli altri pazienti occorrerà isolare altri TCR, sempre in grado di riconoscere WT1 ma compatibili con il loro sistema immunitario. 22/n

L’obiettivo finale è infatti costituire un repertorio di TCR, in grado non solo di funzionare in pazienti con diverse classi di istocompatibilità ma anche di riconoscere diversi tipi di proteine, associate a tumori sia solidi sia ematologici. 23/n

In questo mare magnum è difficile destreggiarsi. Ma notizie BELLISSIME come queste non possono sfuggire. Fonti:
science.org/doi/10.1126/sc…
www-hsr-it.cdn.ampproject.org/c/s/www.hsr.it…
ar.iiarjournals.org/content/41/3/1… (copertina)
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