Thread by @FPFabrizioPhD

Condivido nel mio piccolo una gran bella storia che mi ha visto coinvolto nell'esperienza di team nella ricerca in ambito oncologico. Un po' lungo ma spero ne varrà la pena. 1/n

Oltre cinque anni fa in Casa Sollievo della Sofferenza (San Giovanni Rotondo, Puglia) fummo i primi a descrivere nei pazienti caucasici affetti da una forma particolarmente aggressiva di tumore polmonare, una lesione molecolare a carico di un gene. 2/n

La proteina (in questo caso dal nome neuregulina 1, NRG1) per cui questo gene anomalo codifica è denominata di fusione o chimerica, diventando iperattiva e portando a replicazione cellulare incontrollata nell' adenocarcinoma mucinoso invasivo (IMA) del polmone. 3/n

NRG1 è un membro della famiglia delle neureguline, le quali legano ed agiscono attraverso la fosforilazione in tirosina di recettori per fattori di crescita (ERBB), determinando l’attivazione di vie di segnalazione intracellulari. 4/n

Si tratta di proteine normalmente coinvolte nei meccanismi di crescita e differenziamento cellulare. Un loro malfunzionamento (overespressione) può essere correlato allo sviluppo di tumori. Ed in oncologia ha un significato clinico. 5/n

Fatta questa premessa, qualche mese prima il nostro gruppo partecipò ad uno studio con l’Università di Colonia che contribuì a rilevare questa lesione in soli due pazienti asiatici. Ma nei caucasici ci arrivammo prima degli altri.
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Ne descrivemmo quindici. Quindici pazienti per cui non esisteva allora alcuna terapia adeguata. 7/n

Mettemmo a punto da zero le metodiche per individuarle queste lesioni e caratterizzarle fino all’ultima base azotata. Studiammo le vie molecolari "accese" da questa lesione e che sono alla base della crescita esplosiva del tumore. 8/n

Ma anche della sua aggressività e speculammo scientificamente sulla modalità farmacologiche per spegnere queste pathway iperattivate. 9/n

Pubblicammo i risultati degli studi su una buona rivista. Divulgammo i risultati in diversi convegni. Fummo avvicinati con scetticismo prima, con interesse poi, da aziende farmaceutiche interessate all’argomento. 10/n

Poi gli studi si moltiplicarono, furono pubblicati risultati simili o identici ai nostri. La stessa lesione colpisce altri tipi di cancro. Es. pancreas, ma non solo. Università come il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York ci contattavano. 11/n

Ci inviavano campioni dei loro pazienti per studiarli. Pubblicammo altri lavori, questa volta relativi alla sperimentazione su pazienti. La cosa sembrava funzionare. 12/n

Si utilizzavano farmaci già esistenti (Afatinib) e per altri scopi ma che spegnevano quelle vie molecolari che avevamo indicato e che avevamo dimostrato essere accese in maniera aberrante. 13/n

Abbiamo pubblicato con gruppi di studio della Georgetown University Medical Center della Washington University e della Sorbona di Parigi, solo per citarne alcuni. A noi, sconosciuti genetisti, sembrava surreale. 14/n

In questi giorni scopriamo con entusiasmo e gioia infinita che una delle più prestigiose riviste scientifiche in campo oncologico, Cancer Discovery, ha pubblicato uno studio dei colleghi del MSKCC. 15/n

I quali hanno studiato l’effetto dello zenocutuzumab (Zeno), un nuovo farmaco, un anticorpo bispecifico per HER2 e HER3, studiato per spegnere insieme le vie molecolari attivate dalle lesione di NRG1. 16/n

Lo hanno studiato sia su linee cellulari derivate da paziente, sia su xenotrapianti positivi alla fusione di NRG1. Poi su pazienti. Il farmaco funziona. Inibisce la crescita del tumore. 17/n

Tre pazienti con cancro metastatico positivo alla fusione NRG1 resistenti alla chemioterapia sono stati trattati con Zeno. 18/n

Due pazienti con carcinoma pancreatico positivo per la lesione di NRG1 hanno ottenuto rapide risposte relativamente ai sintomi e hanno ottenuto stabilità della malattia per oltre 12 mesi. 19/n

Un paziente con tumore del polmone con lesione molecolare di NRG1 che era progredito su sei precedenti linee di terapia sistemica incluso Afatinib ha risposto rapidamente al trattamento. 20/n

Zeno porta a risposte cliniche durature nei pazienti con tumori positivi alla lesione di NRG1. Rappresenta quindi una strategia terapeutica efficace. 21/n

Essere apripista, con idee da sempre ben chiare. Motivo di grande orgoglio almeno fin dove i mezzi e le possibilità ci hanno guidato! Scusate se ho semplificato (e se mi sono dilungato) troppo alcuni concetti, ma questo è. Questo è fare ricerca. 22/n

Alcune ref degli studi se possono interessarvi (del Memorial ed i nostri successivamente):
cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/…
ascopubs.org/doi/10.1200/JC…
oncotarget.com/article/23800/…
linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S…
eurekaselect.com/article/85706
tandfonline.com/doi/abs/10.108…
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