Pharmakologische Unterbrechung der Aktivität des mSWI/SNF-Komplexes beschränkt die #SARSCoV2-Infektion
Diese neue Studie zeigt die potenzielle prophylaktische und therapeutische Wirkung von mSWI/SNF-Inhibitoren für aktuelle und neu auftretende #Coronaviren.
Der mSWI/SNF-Komplex ist eine Gruppe von Proteinen, die in unseren Zellen vorkommen und für die Regulation der Genexpression wichtig sind. Der Name "mSWI/SNF" steht für "mammalian Switch/Sucrose Non-Fermentable", was auf die ursprünglichen Entdeckungen des Komplexes in Hefe und
Drosophila (Fruchtfliege) zurückgeht.
Der mSWI/SNF-Komplex ist Teil eines größeren Netzwerks von Proteinen, das dafür sorgt, dass bestimmte Gene aktiviert oder deaktiviert werden können. Das ist wichtig, da jede Zelle im Körper dieselben Gene besitzt, aber nur bestimmte Gene in
einer bestimmten Zelle aktiv sein sollten. Der mSWI/SNF-Komplex wirkt dabei wie ein "Schalter", der die Chromatinstruktur - Chromatin wird das Material genannt, aus dem die Chromosomen aufgebaut sind, es besteht zum größten Teil aus DNA und verschiedenen Proteinen, die als
Histone bezeichnet werden - verändert und dadurch die Zugänglichkeit bestimmter Gene für die zellulären Maschinerien erhöht oder reduziert. Dies geschieht durch Veränderungen der Struktur von Histonen und DNA. Durch diese Veränderungen können Gene für die Transkription freigelegt
werden oder eben nicht.
Insgesamt ist der mSWI/SNF-Komplex also ein wichtiger Regulator für die Genexpression und somit für die korrekte Entwicklung und Funktion von Zellen und Organismen.
Diese Studie zeigt, dass der mSWI/SNF Komplex und insbesondere der kanonische
BRG1/BRM-assoziierte Faktor (cBAF)-Komplex, das Eindringen des SARS-CoV-2 Virus in die Zellen erleichtern kann. Der cBAF-Komplex hilft dabei, Gene in unseren Zellen zu aktivieren oder zu deaktivieren, indem er sich an bestimmte Stellen auf der DNA bindet und sie zugänglicher oder
unzugänglicher macht. Die Aktivität dieser Proteine fördert die Infektion mit dem Virus und macht die Zellen anfälliger für das Virus. Für die Produktion des Proteins BRG1 kodiert das Gen SMARCA4. Die katalytische Aktivität von SMARCA4 ist für die mSWI/SNF-gesteuerte Chromatin-
Zugänglichkeit am ACE2-Lokus (ein Gen auf dem menschlichen X-Chromosom, dass für für das Enzym Angiotensin Converting Enzyme 2 - ACE2 - kodiert), die ACE2-Expression und die Virusanfälligkeit erforderlich. Die Transkriptionsfaktoren HNF1A/B interagieren mit mSWI/SNF-Komplexen und
rekrutieren diese an ACE2-Enhancer, die eine hohe HNF1A-Motivdichte aufweisen. Insbesondere hemmen niedermolekulare mSWI/SNF-ATPase-Inhibitoren oder Degrader die Expression des Angiotensin-umwandelnden Enzyms 2 (ACE2) und verleihen drei Zelllinien und drei primären menschlichen
Zelltypen, einschließlich Epithelzellen der Atemwege, eine Resistenz gegen SARS-CoV-2-Varianten und ein Remdesivir-resistentes Virus um bis zu 5 logs (also um bis zu 99,999%). Diese Daten unterstreichen die Rolle der Aktivitäten des mSWI/SNF-Komplexes bei der Verleihung der
SARS-CoV-2-Anfälligkeit und identifizieren eine potenzielle Klasse von breit wirkenden Virostatika zur Bekämpfung neu auftretender Coronaviren. SMARCA2/4-ATPase-Antagonisten befinden sich derzeit in klinischen Studien der Phase I für SMARCA2/4-abhängige Krebsarten wie
Aderhautmelanom und akute myeloische Leukämie, was die Realisierbarkeit dieses Ansatzes hervorhebt.
Der Abzielen auf mSWI/SNF-Komplexe bietet mehrere potenzielle Vorteile bei der Regulierung der ACE2-Expression und der Virus-Infektion. Erstens ist angesichts des
Mechanismus der mSWI/SNF-Komplexe bei der Regulierung der genomischen Zugänglichkeit in der Wirtszelle davon auszugehen, dass der virale Antagonismus synergistisch mit bestehenden, direkt wirkenden antiviralen und immunmodulatorischen Medikamenten des Wirts wirkt. Zweitens können
SMARCA4-Inhibitoren durch die Herabregulierung von ACE2 verschiedene ACE2-verwertende Viren hemmen, darunter HCoV-NL63, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich Remdesivir-resistenter Formen, und kürzlich in Fledermäusen entdeckte Sarbecoviren, die ein erhebliches Risiko
für die Entstehung künftiger Pandemien beim Menschen darstellen.
7,2 % der Kinder und Jugendlichen (CYP) erfüllen die Forschungsdefinition für #LongCovid 3, 6, 12 und 24 Monate nach der #SARSCoV2-Infektion durchgängig
„Die weltweit größte "Längsschnitt-Kohortenstudie" berichtet, dass ältere Jugendliche und die am stärksten benachteiligten …
Gruppen der Gesellschaft am ehesten betroffen sind.“
Die Wissenschaftler haben Daten aus der Long COVID in Children and Young People (CloCk)-Studie verwendet, um die Symptome zu beschreiben und zu ermitteln, wie stark sie das Leben der Kinder und Jugendlichen 24 Monate nach der
Infektion beeinträchtigen. CloCk ist eine Kohorte von CYP in England die mit Alter von 11 bis 17 Jahren waren, als sie einen SARS-CoV-2-PCR-Test hatten (zwischen September 2020 und März 2021). „Wir fanden heraus, dass 7,2 % der Kinder und Jugendlichen die Forschungsdefinition für
»Gute Luftqualität ist Voraussetzung für Gesundheit und Leistungsfähigkeit, aber auch für Teilhabe und ein stabiles Wirtschaftssystem.« - Dr. med. Jana Schroeder @DrJanaSchroeder, Chefärztin am Institut für Krankenhaushygiene und Mikrobiologie | Stiftung Mathias-Spital Rheine
„Sowohl gesundheitlich als auch wirtschaftlich ist es sinnvoll, nicht jede Infektion mitzunehmen. Zum akuten Ausfall durch Krankheit kommen mögliche postvirale Beeinträchtigungen. Viele Infektionser-krankungen werden auch über die Luft übertragen und die Ausatemluft kann über
Stunden infektiös sein. Gute Luftqualität ist Voraussetzung für Gesundheit und Leistungsfähigkeit, aber auch für Teilhabe und ein stabiles Wirtschaftssystem. Für saubere Luft im Innenraum sollten daher Stan-dards, analog denen des Trinkwassers ermittelt und eingehalten werden.
„Starke neue Belege für eine Erschöpfung der T-Zellen bei myalgischer Enzephalomyelitis (#MECFS), die auf eine chronische Virusinfektion hinweisen, für #LongCovid relevant sind und einen möglichen Weg zu Behandlungskandidaten eröffnen.“ 🧵
Die Rolle der T-Zell-Dysfunktion bei ME wird zunehmend anerkannt, wie Studien zum Immunmetabolismus, funktionelle Tests und Zytokin-Profiling zeigen. Das T-Zell-Kompartiment umfasst jedoch mehrere verschiedene Untergruppen mit spezialisierten Funktionen, und die Identität der
Zelltypen, die für die ME-Pathobiologie am wichtigsten sind, wurde noch nicht systematisch bestimmt. Darüber hinaus sind die regulatorischen Mechanismen, die zur Dysfunktion der T-Zellen bei ME beitragen, und die Art und Weise, wie diese dysregulierten Zustände rückgängig gemacht
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen zum ersten Mal, dass eine #SARSCoV2-Infektion die endotheliale Elastizität direkt verändert und eine Reorganisation des Zytoskeletts [= Zellskelett] verursacht, die mit der Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion zusammenhängt.
Seit der #COVID19-Pandemie zeigen Forschung und klinische Beweise, dass Manifestationen einer endothelialen Dysfunktion bei COVID-19 weit verbreitet sind und zur Entstehung postinfektiöser vaskulärer Komplikationen beitragen. Es ist jedoch umstritten,
ob die endotheliale Dysfunktion durch eine direkte Infektion des Endothels oder indirekt durch eine systemische Entzündung verursacht wird. Die in dieser Studie vorgestellten Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die endotheliale Elastizität direkt
Ein schwer kranker Teenager in Kanada, verseuchte Milch und beunruhigende Mutationen: Das Vogelgrippevirus #H5N1 macht Fachleute immer nervöser.“
In erhöhter Alarmbereitschaft sind Forscher, …
#Vogelgrippe
die sich mit dem Vogelgrippevirus H5N1 beschäftigen, schon länger. Doch in den vergangenen Wochen hat sich die Anspannung bei vielen Experten noch einmal gesteigert.
Zum einen ist ein Teenager schwer an H5N1 erkrankt, und Genanalysen legen nahe, dass das Virus in der Lage ist,
sich an den Menschen anzupassen. Zugleich zeigt eine Studie in den USA, dass es für ebendiese Anpassung jede Menge Gelegenheiten gibt, denn es infizieren sich mehr Menschen mit dem Virus als bislang gedacht. Ist eine Vogelgrippe-Pandemie damit wahrscheinlicher geworden? Droht
„Bei ~60 % der Personen, die in der Vergangenheit an #COVID19 erkrankt waren, konnten wir lange nach ihrer Genesung, insbesondere im Schädel und den Hirnhäuten, eine Spike-Akkumulation feststellen.“
„Dies ist eine der beeindruckendsten Studien, die die Auswirkungen…
von #NeuroCovid zeigt.
#SARSCoV2 bleibt nach der Infektion jahrelang im Körper bestehen, insbesondere im Schädel und den Hirnhäuten. Impfstoffe helfen, können es aber nicht stoppen.“ - Danielle Beckman @DaniBeckman
in Schädel-, Hirnhaut- und Gehirnproben von akuten COVID-19-Patienten nachgewiesen und über die Persistenz in postmortalen Gehirnproben berichtet, die PCR-negativ für das Virus waren, was einige Aspekte der COVID-19-Symptome erklären könnte.