Thread by @FPFabrizioPhD

Oggi vi parlo di cosa studiamo in laboratorio. Da oltre cinque anni in @operapadrepio con il team della dott.ssa Muscarella lavoriamo alle lesioni molecolari nel tumore polmonare di un gene chiamato #NRG1. Mi scuso in anticipo per alcuni tecnicismi che troverete. 1/18
#lungcancer

Intro. In particolar modo il focus è sulle fusioni geniche che interessano riarrangiamenti a carico delle Neureguline (NRG1-4) recentemente descritti nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Ma andiamo per ordine, partendo dalle basi. 2/18

Le basi/1. Per fusione genica si intende un’alterazione in cui due geni si fondono andando a formare un gene “anomalo”, il più delle volte originatosi dalla prima metà di un gene e dalla seconda metà del secondo. 3/18

Le basi/2. La proteina (in questo caso dal nome neuregulina 1, NRG1) per cui questo gene anomalo codifica è denominata di fusione o chimerica, diventando iperattiva e portando a replicazione cellulare incontrollata. 4/18

Le basi/3. La Neuregulina 1 (NRG1) è un membro della famiglia delle neureguline, le quali legano ed agiscono attraverso la fosforilazione in tirosina di recettori per fattori di crescita (ERBB), determinando l’attivazione di vie di segnalazione intracellulari. 5/18

Le basi/4. Si tratta di proteine normalmente coinvolte nei meccanismi di crescita e differenziamento cellulare. Un loro malfunzionamento (overespressione) può essere correlato allo sviluppo di tumori. Ed in oncologia ha un significato clinico. 6/18

Incidenza. Le fusioni del gene NRG1 si ritrovano nell'8-31% degli adenocarcinomi mucinosi invasivi del polmone (IMA) e portano all’espressione costitutiva del complesso recettore-ligando NRG1-HER3 (o ERBB3). 7/18

Perché lo studiamo?/1. La relazione funzionale tra recettori di fattori di crescita e cancro al polmonare si è consolidata negli ultimi decenni dopo l'identificazione di numerose mutazioni driver in geni chiave della rete dei recettori tirosin-chinasi (RTK). 8/18

Perché lo studiamo?/2. I trascritti chimerici di NRG1 comprendono diverse varianti, ma la capacità di molte di queste di indurre la sovraespressione "ectopica" della neuregulina 1 non è stata ancora completamente chiarita. 9/18

Perché lo studiamo?/3. Le ultime evidenze scientifiche suggeriscono che le fusioni delle neureguline (NRG) potrebbero rappresentare un nuovo marcatore molecolare per la terapia biologica mirata contro HER2/HER3. 10/18

Obiettivo/1. Applicare una medicina personalizzata anche ai
pazienti con istologie rare e aggressive di carcinoma polmonare e implementare il pannello di potenziali marcatori molecolari utili a selezionare i pazienti con NSCLC da sottoporre a terapia biologica. 11/18

Obiettivo/2. Incrementare il numero di studi epidemiologici in popolazioni caucasiche affette da IMA, considerando che recentemente le fusioni del gene NRG2 sono state sporadicamente descritte nell'adenocarcinoma acinare del polmone, strettamente correlate a HER2/HER4. 12/18

Obiettivo/3. Le fusioni dei geni codificanti per la Neuregulina 3 (NRG3) e Neuregulina 4 (NRG4) restano invece da studiare e caratterizzare nei tumori solidi. 13/18

Evidenze/1. Gli anticorpi monoclonali in grado di bloccare l'attivazione ligando-dipendente di HER3 e/o il processo di dimerizzazione EGFR/HER2 finora usati sui pazienti NRG1-positivi hanno mostrato una percentuale di successo molto importante. 14/18

Scopo/1. Chiarire se le fusioni oncogeniche dei quattro geni NRG (1/2/3/4) possono rappresentare nei pazienti con IMA polmonare nuovi biomarcatori predittivi della terapia diretta contro la via del segnale di HER. 15/18

Scopo/2. Stabilire un chiara stima e profilo molecolare e clinico-patologico dei pazienti IMA NRG-positivi (1/2/3/4), insieme all'ottimizzazione di un efficace strumento diagnostico utile alla selezione di pazienti per studi clinici. 16/18

Scopo/3. Identificare i pazienti portatori di queste lesioni sulla base di specifiche caratteristiche clinico-patologiche distintive, applicando un robusto algoritmo diagnostico in grado di rilevare le fusioni di NRG sia in biopsie solide che liquide. 17/18

Fonti:
tandfonline.com/doi/abs/10.108…
cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/4/4/41…
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32852072/
ascopubs.org/doi/10.1200/JC…
oncotarget.com/article/23800/…
eurekaselect.com/155505/article
linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S…
futuremedicine.com/doi/abs/10.221…
tandfonline.com/doi/abs/10.108…
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