Thread by @FPFabrizioPhD

Gli "organoidi" per identificare meccanismi alterati a livello epigenetico e sviluppare nuovi farmaci nel tumore del colon retto. Un bellissimo studio tutto italiano che vi semplifico in questo thread (un po' lungo ma interessante, spero)! 1/n 🧵
#oncology

Secondo le stime GLOBOCAN 2020 fornite dallo IARC, il tumore del colon-retto rappresenta il 10% di tutti i tumori diagnosticati nel mondo, terzo per incidenza dopo il cancro alla mammella e al polmone. 2/n

I fattori di rischio noti sono in parte attribuibili a mutazioni ed altre modificazioni presenti nelle differenti cellule tumorali che conferiscono alla neoplasia una estrema eterogeneità che impedisce alle terapie di agire efficacemente. 3/n

Chiarire quali siano gli elementi regolatori comuni a tutte le cellule del tumore al colon-retto è pertanto un obiettivo scientifico prioritario per offrire ai pazienti quelle strategie terapeutiche necessarie contro lo sviluppo di recidive. 4/n

Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno adottato un approccio innovativo consistente nella creazione dei cosiddetti organoidi: ‘avatar’ del tumore che consentono di studiare in laboratorio le dinamiche evolutive nella loro complessità. 5/n

Questi aggregati di cellule che assumono spontaneamente una precisa conformazione tridimensionale finiscono con l’assomigliare ad organi in miniatura (pochi cm). 6/n

Inoltre, possono essere formati da cellule prelevate direttamente dai pazienti e, pertanto, si configurano come elementi indispensabili per capire che cosa accade a un organo quando viene aggredito da malattie (es. tumori). 7/n

La traslazionalità di questo approccio è finalizzata a valutare l’impatto in termini di tossicità di un nuovi farmaci/terapie mirate contro il cancro (ma anche vs molte altre patologie croniche o autoimmuni). 8/n

Nel contesto del tumore al colon-retto, numerosi studi hanno utilizzato finora approcci basati su linee cellulari derivate da biopsie di pazienti. Limite: difficile riprodurre in maniera esaustiva in laboratorio tutte le caratteristiche del tumore primario. 9/n

Lo studio (pubblicato su @NatureComms) ha sfruttato le colture di organoidi da tumore primario del paziente, riproducendone l’architettura e la struttura morfologica, incluse le caratteristiche molecolari e trascrizionali. 10/n

In questo modo è possibile tracciare un profilo epigenetico e individuare anche i regolatori genomici comuni ai diversi tipi di cancro del colon-retto. 11/n

L'indagine è partita studiando gli elementi regolatori comuni del cancro del colon-retto, in particolare i meccanismi epigenetici che modulano l’espressione genica senza che sia alterata la sequenza del DNA all’interno delle cellule tumorali. 12/n

L’approfondimento di tali meccanismi epigenetici ha infatti lo scopo, nella maggior parte dei casi, di identificare sequenze regolatorie, specifiche e condivise da tutte le cellule tumorali, svelando la potenziale vulnerabilità del tumore. 13/n

Risultati: i tumori, seppur di diversa origine ed eterogenei, sono sorprendentemente accomunati dall’attivazione di specifici programmi genici aberranti che contribuiscono alla crescita del tumore stesso. 14/n

Tali programmi, normalmente inattivati in una cellula altamente differenziata, possono essere invece presenti in cellule staminali e fetali e nei processi di rigenerazione dei tessuti. 15/n

In poche parole, la ‘cabina di regia’ che controlla questi programmi genomici aberranti, è comune in diversi tipi di neoplasie: si tratta di YAP e TAZ. 16/n

Si tratta di due proteine già note per la loro capacità di controllare la crescita cellulare a livello del nucleo e per il ruolo di promotori dell’oncogenesi. 17/n

Negli organoidi, questi due fattori trascrizionali guidano l’attivazione di programmi epigenetici alterati mantenendo attivo il tumore (gli danno ‘benzina’ in maniera continua e preservandone la sopravvivenza). 18/n

Conclusioni: il cancro è senza dubbio una malattia genetica, ma non solo. È prima di tutto una malattia causata dalla alterata espressione dei geni, come descritto. 19/n

Il prossimo passo sarà valutare i meccanismi alla base delle alterazioni epigenetiche in modo da poterle correggere e porre le basi per lo sviluppo di farmaci anti-tumorali efficaci contro i diversi sottotipi di cancro del colon-retto. 20/n

Articolo originale: nature.com/articles/s4146…
lastatalenews.unimi.it/tumori-colon-r…
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N.B. Vi lascio anche alcune referenze per approfondire l'argomento se vi va:
science.org/doi/10.1126/sc…
nature.com/articles/s4156…
nature.com/articles/s4156…
sciencedirect.com/science/articl…
nature.com/articles/d4397… (foto copertina)