Thread by @jaimeraulmolina

Evolocumab y Resultados Clínicos en pacientes con enfermedad cardiovasular (Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease)

NEJM - mayo, 2017.
nejm.org/doi/full/10.10…

Uno de los trucos más insidiosos con que la industria engaña a la comunidad médica (y por tanto a la población en gral.) sobre la eficacia de sus drogas, es el abuso de las métricas compuestas (composite outcomes) para inflar beneficios. Aquí vemos un caso real.

Evolocumab es un fármaco basado en anticuerpo monoclonal inhibidor de la enzima proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (mejor conocidas como PSCK9i). Los PSCK9i son el último arma en el arsenal de la industria farmacéutica para reducir LDL en sangre.

El artículo presenta los hallazgos del ensayo FOURIER, con 27,564 pacientes con enfermedad cardiovascular escletrótica y LDL seral de ≥70mg/dL (1.8mmol/L) que estuvieran recibiendo terapia con estatinas. Los sujetos fueron asignados al azar a grupo de evolocumab o placebo.

“El hito primario de eficacia fue la métrica compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina estable o revascularización coronaria. El hito secundario de eficacia fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus”.

“Resultados:
A 48 semanas, la reducción porcentual de la media de mínimos cuadrados (least-squares mean % reduction) de niveles de LDL con evolocumab, comparado con placebo, fue 59%, de una media base de 92mg/dL /2.4mmol/L) a 30mg/dL (0.78mmol/L).”

“Conclusiones:
En nuestro ensayo... evolocumab… redujo… LDL en media de 30mg/dL (0.78mmol/L) y redujo los eventos cardiovasculares. Estos hallazgos demuestran que pacientes cardiovasculares escleróticos se benefician de una reducción de LDL por debajo de los blancos actuales”.

¡Vaya! Redujo eventos. Eso tiene que ser bueno, ¿verdad? Sobre todo si ves piezas como esta en el sitio del Colegio Americano de Cardiología (ACC). Allí claramente dice que evolocumab demostró reducción significativa en mortalidad, cosa que como ya verás, es completamente falsa.

Este cuadro está en p.6 del artículo en NEJM: en el grupo de evolocumab murieron 251 personas vs. 240 en el grupo de placebo. Mortalidad por dicha causa de 1.8% vs. 1.7%. No será estadísticamente significativo, pero excluye afirmar q evolocumab redujo mortalidad.

Grupo de evolocumab tuvo más muertes tanto por causa específica cardiovascular (1.8% vs. 1.7%) como por cualquier causa o mortalidad total (3.2% vs. 3.1%). De nuevo, no es estadísticamente significativo, pero impide afirmar q evolocumab redujo mortalidad. Decir eso es mentir.

Evolocumab no ha mostrado salvar vidas, punto. No hay forma de afirmar que reduce mortalidad, con base en la data existente. Cualquier intento por hacer ver que sí, es mentir. Vamos, a las cosas debemos llamarlas por sus nombres.

Tome en cuenta que este fármaco, que no ha demostrado salvar vidas (recuerde, no estamos hablando de un analgésico ni un antiinflamatorio, sino de un fármaco cuya razón de ser es evitar muertes cardiovasculares), cuesta la friolera de casi $6k/año en EUA.

¿Por qué entonces señalan los autores q hubo beneficio en reducción de riesgo de 'eventos'? ¿Por qué el énfasis en métrica compuesta que combina métricas individuales de alta relevancia (i.e. mortalidad) con otras menos relevantes (i.e. revascularizaciones)?

Es importante tomar en cuenta que el ensayo fue patrocinado por Amgen, Inc., compañía que comercializa evolocumab bajo la marca registrada Repatha.

Aparte, es importante saber que de los 12 autores del artículo en NEJM, 7 declararon haber recibido honorarios personales de Amgen. Otros 2 son empleados de Amgen. Es decir, 9 de 12 autores tienen un conflicto de intereses importante que podría estar sesgando sus juicios.

Pero no me crea a mí: si quiere ver las declaraciones de conflictos de intereses de cada uno de los 12 autores, puede entrar a: nejm.org/doi/full/10.10… y va a:

Contents -> Supplementary Material -> Disclosure Forms

Allí están las declaraciones de CdI de todos los autores.

El truco de usar composite outcomes es uno de los muchísimos conejos que en su largo sombrero de ilusionista, tiene la industria farmacéutica para inflar beneficios de sus drogas. Acá esta revisión sistemática en BMJ analiza y expone el problema.

Como explican los autores de esta revisión sistemática, el problema no está en las métricas compuestas per se, sino en su mal uso, cuando se mete en el mismo saco métricas individuales de alta relevancia clínica con otras de baja relevancia clínica.

El truco descrito es altamente engañoso porque en las métricas de baja relevancia clínica es donde usualmente se observa efectos mayores del fármaco. Ello lleva a resultados que a simple vista impresionan, pero que son poco más que alquimia estadística.

El mismo punto es expuesto por otros autores (Hoffman, et al) en artículo en Journal of General Internal Medicine.

"Métricas compuestas comúnmente consisten en componentes de importancia clínica variable, lo que puede engañar a los lectores..."

Es decir, no es que las métricas compuestas (composite outcomes) no tengan su lugar en los ensayos clínicos, pero cuando los componentes individuales de la métrica compuesta son de muy distinta relevancia clínica, hay gato encerrado y se presenta panorama engañoso.

Ante esto, algunos objetan que los médicos saben distinguir estas cosas y no son manipulables. Sin embargo, vemos piezas como esta del Colegio Americano de Cardiología en que dicen que evolocumab mostró reducción en mortalidad, cosa que, acabamos de ver, es absolutamente falsa.

El resultado del abuso de las métricas compuestas (composite outcomes), una vez más, es que se engaña a la comunidad médica y, por tanto, a los pacientes.