Thread by @RWittenbrink

Wie Ihr erster Kontakt mit #COVID19 Ihre Immunität prägt

Das Immunsystem reagiert stärker auf den Virusstamm, dem es zuerst begegnet ist, die Reaktion auf andere Stämme ist abgeschwächt. Kann diese "Prägung" überwunden werden?

#Coronavirus #XBB15 #ImpfenSchuetzt #SARSCoV2

Im Sommer 2022, als die Variante des Omicron-Coronavirus grassierte, fragten Freunde und Verwandte des Immunologen Bob Seder ihn immer wieder, ob sie ihre COVID-19-Auffrischungsimpfung verschieben und warten sollten, bis der neue, auf Omicron zugeschnittene Impfstoff zur

Verfügung steht. Er riet ihnen, nicht zu warten. Seder, stellvertretender Leiter des Impfstoff-Immunologie-Programms am US National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland, vermutete, dass die Wirksamkeit einer neuen Auffrischungsimpfung durch eine

Eigenart des Immunsystems abgeschwächt würde, die als Imprinting bekannt ist - die Tendenz einer Person, die zum ersten Mal einem Virus ausgesetzt ist, ihre Immunreaktion zu verzerren, wenn sie das gleiche Virus erneut trifft. Imprinting wurde erstmals vor Jahrzehnten bei

Menschen mit Grippe beobachtet. Ihr Immunsystem reagierte auf einen neuen zirkulierenden Virusstamm mit der Produktion von Antikörpern, die auf den ersten Kontakt mit dem Virus zugeschnitten waren. In einigen Fällen führte dies zu einer schlechteren Fähigkeit, den neuen Stamm zu

bekämpfen. Dieses Phänomen kann einige Beobachtungen aus der Vergangenheit erklären, wie z. B. die überraschend hohe Sterblichkeitsrate unter jungen Erwachsenen während der Grippepandemie 1918. Angehörige der älteren Generation, die in ihrer Jugend einem Grippestamm ausgesetzt

waren, der dem tödlichen H1N1-Pandemiestamm sehr ähnlich war, hatten eine robustere Immunreaktion als jüngere Erwachsene, die zum ersten Mal einem nicht übereinstimmenden Stamm ausgesetzt waren. Eine Reihe von Studien zeigt nun, wie die Prägung die Reaktion der Menschen auf

SARS-CoV-2 prägt. So zeigen beispielsweise Personen, die mit dem ersten Stamm oder mit den nachfolgenden Alpha- oder Beta-Stämmen infiziert wurden, je nach dem Stamm, dem sie zuerst ausgesetzt waren, unterschiedliche Immunreaktionen auf eine spätere Omicron-Infektion. Darüber

hinaus scheint sogar die Exposition gegenüber Omicron selbst nicht dazu beizutragen, die eingeprägte Reaktion von Personen zu aktualisieren, die zuvor mit einem älteren Stamm infiziert waren, was erklären könnte, warum sie erneut infiziert werden können. Es ist jetzt relativ

einfach, mRNA-Impfstoffe zu aktualisieren, um sie an einen neuen Stamm anzupassen, aber die Prägung deutet darauf hin, dass diese maßgeschneiderten Impfstoffe den Schutz vor einer Infektion möglicherweise nicht wesentlich verbessern. Und obwohl sie eindeutig in der Lage sind,

schwere Erkrankungen zu verhindern, dämpft dies die Hoffnung, dass variantenangepasste Auffrischungsimpfungen die Übertragung des Virus deutlich reduzieren werden. Dennoch sind sich die Forscher einig, dass sich variantenspezifische Auffrischungsimpfungen lohnen, da sie immer

noch eine gewisse Immunität bieten, und dass die Prägung COVID-19 nicht schwerer macht als bei jemandem, der zuvor nicht mit dem Virus in Kontakt gekommen ist. "Man ist besser dran, wenn man eine gewisse Immunität hat, egal welche", sagt Katie Gostic, Evolutionsbiologin an der

Universität von Chicago, Illinois.
Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass sich das Immunsystem zumindest bei einigen Menschen anpassen kann, was die Möglichkeit einer Verbesserung der Immunantwort eröffnet.
Die Prägung stattet das Immunsystem mit einem

Gedächtnis für einen Eindringling aus, das ihm hilft, sich auf einen erneuten Kampf vorzubereiten. Die Hauptakteure sind die B-Gedächtniszellen, die in den Lymphknoten gebildet werden, wenn der Körper zum ersten Mal mit einem Virus in Kontakt kommt. Diese Zellen halten dann im

Blutkreislauf Ausschau nach demselben Feind und sind bereit, sich zu Plasmazellen zu entwickeln, die dann Antikörper produzieren. Der Haken an der Sache ist, dass das Immunsystem auf einen ähnlichen, aber nicht identischen Virusstamm stößt. In diesem Fall werden keine neuen oder

"naiven" B-Zellen gebildet, um maßgeschneiderte Antikörper zu produzieren, sondern die Gedächtnis-B-Zell-Reaktion setzt ein. Dies führt häufig zur Produktion von Antikörpern, die an Merkmale sowohl des alten als auch des neuen Virusstamms binden, die so genannten kreuzreaktiven

Antikörper. Sie bieten zwar einen gewissen Schutz, passen aber nicht perfekt zu dem neuen Stamm. Auch bei SARS-CoV-2 "prägen Ihre Infektionsgeschichte und Ihre Impfgeschichte in Kombination Ihre spätere Immunreaktion, wenn Sie das lebende Virus sehen", sagt die Immunologin

Rosemary Boyton vom Imperial College London. Selbst bei Personen, deren erste COVID-19-Infektion eine Omicron-Infektion war, stimmten die Antikörper besser mit dem ursprünglichen Stamm überein - gegen den sie geimpft worden waren - sowie mit den älteren Alpha- und Delta-Stämmen.

Bei denjenigen, die zuvor mit dem ursprünglichen Stamm infiziert und dann geimpft worden waren (mit einer Impfung zur Bekämpfung dieses Stammes), erhöhte die anschließende Infektion mit Omicron ihre Fähigkeit zur Bildung von Omicron-angepassten Antikörpern überhaupt nicht. Dies

ist ein klares Zeichen für eine Prägung, sagt Boyton, und erklärt wahrscheinlich, warum Omicron-Reinfektionen so häufig sind - obwohl bei den meisten Menschen sogar eine geprägte Reaktion ausreicht, um eine schwere Erkrankung zu verhindern. Das Immunsystem verfügt jedoch über

einige Tricks, die dazu beitragen könnten, der Wirkung der Prägung entgegenzuwirken, sagt Laura Walker, Chief Scientific Officer und Mitbegründerin des auf Antikörper spezialisierten Pharmaunternehmens Invivyd mit Sitz in Waltham, Massachusetts. Gedächtnis-B-Zellen können bis zu

einem gewissen Grad mutieren, wenn sie einem neuen Stamm ausgesetzt werden, und in einem als Affinitätsreifung bekannten Prozess besser angepasste Antikörper produzieren. Walker und ihre Kollegen verfolgten die Antikörperreaktionen bei mRNA-geimpften Personen bis zu sechs Monate

nach der Infektion mit Omicron und stellten fest, dass zumindest eine Untergruppe der B-Zellen so verändert war, dass sie begann, Antikörper zu produzieren, die zu Omicron passen. Boyton stimmt zu, dass die Affinitätsreifung dazu führen könnte, dass sich die Immunrepertoires im

Laufe der Zeit verändern, aber es ist noch nicht klar, in welchem Ausmaß dies nach Mehrfachimpfungen geschieht. Beim Omicron-Booster konnte ein sehr kleiner Anteil von Zellen nachgewiesen werden, die spezifisch auf Omicron reagierten. Dies deutet darauf hin, dass die Prägung die

Reaktionen auf neue Stämme nicht vollständig unterdrückt. Die Schlüsselfragen sind, warum das so ist und wie diese neue Reaktion gefördert werden kann. Obwohl Antikörperstudien die verräterische Signatur der Prägung aufzeigen, gibt es kaum Beweise dafür, dass diese Signaturen…

die Krankheitsanfälligkeit von Menschen beeinflussen. Selbst wenn die Prägung den Schutz verringert, so Boyton, "gibt es keine Beweise dafür, dass sie Schaden anrichtet, eine schlechtere Immunreaktion hervorruft oder Sie kränker macht" als Menschen, die nicht geimpft sind oder

sich nicht infiziert haben. Das Imprinting scheint jedoch die Hoffnung zunichte gemacht zu haben, dass die Einführung von auf die Variante ausgerichteten mRNA-Boostern einen besseren Schutz vor einer Infektion bietet als die Beibehaltung des ursprünglichen Impfstoffs. Die

Impfstoffe erhöhen zwar die Antikörperspiegel, aber die gebildeten Antikörper sind nicht Omicron-spezifisch und bieten wahrscheinlich keinen nennenswerten Schutz gegen Omicron-Infektionen. Impfstoffe müssen sich ändern, wenn sie die Ansteckung und Übertragung begrenzen und nicht

nur Todesfälle verhindern sollen. Nasale Impfstoffe könnten wirksamer gegen Varianten sein als injizierte Impfstoffe. Wenn ein Impfstoff direkt in die Nase gesprüht wird, könnte dies eine Schleimhautimmunität auslösen - eine Immunreaktion in den Zellen, aus denen die Auskleidung

der Atemwege und anderer Schleimhäute besteht. Bei einer natürlichen Infektion sind die Schleimhäute die erste Barriere, auf die ein Virus trifft. Die Antikörperreaktion ist hier sehr ausgeprägt und darauf ausgerichtet, das Eindringen des Virus zu vereiteln. Die Reaktion könnte

immer noch einen gewissen Abdruck der früheren Exposition tragen, aber ihre schiere Stärke könnte einen besseren Schutz bieten und sogar eine Infektion und Übertragung verhindern. Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von Adjuvantien - Inhaltsstoffe, die Impfstoffen zugesetzt

werden, um die Immunreaktion zu verstärken. Es hat sich gezeigt, dass Adjuvantien das Imprinting bei der Grippeimpfung abschwächen können. Bislang wurde ihre Wirkung auf die Prägung bei COVID-19 noch nicht getestet. Die ideale Immunreaktion ist stark und breit gefächert - sowohl

zur Entschärfung der Prägung als auch zur Bekämpfung einer breiteren Palette von Viren und Varianten. 

nature.com/articles/d4158…

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