Thread by @RWittenbrink

#SARSCoV2-Varianten mit Resistenz gegen klinische Proteaseinhibitoren

Bei den derzeit weltweit zirkulierenden viralen SARS-CoV-2-Varianten ist bereits eine Resistenz gegen #Paxlovid zu beobachten, was darauf hindeutet, dass dieses als Proteasehemmer…

#COVID19 #Coronavirus

bekannte Einzelmedikament bei der Behandlung von COVID-19-Infektionen bald an Wirksamkeit verlieren könnte.
Dies geht aus einer Studie hervor, die aktuell online in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht wurde. Die vom Midwest Antiviral Drug Discovery (AViDD) Center

durchgeführte Studie zeigt, dass arzneimittelresistente Varianten mehrfach unabhängig voneinander in verschiedenen Teilen der Welt aufgetreten sind, wobei regionale Cluster Hinweise auf eine Übertragung von Mensch zu Mensch liefern. Neben der Resistenz gegen den Proteaseinhibitor

Nirmatrelvir, den Wirkstoff von Paxlovid, wurde in der Studie festgestellt, dass eine andere Gruppe von Mutationen, die derzeit im Umlauf sind, die Resistenz gegen Enzitrelvir (Xocova), einen jetzt in Japan zugelassenen Proteaseinhibitor, übertragen kann. Diese neuen

Forschungsergebnisse zeigen, dass einfache Veränderungen einzelner Aminosäuren in der SARS-CoV-2-Hauptprotease die Wirksamkeit dieser antiviralen Medikamente stark beeinträchtigen können. Laut Reuben Harris, PhD, Co-Direktor des Midwest AViDD Center, "zeigt unsere Studie zwar,

dass es natürlich zirkulierende SARS-CoV-2-Varianten gibt, die gegen zwei verschiedene Medikamente resistent sind, aber die gute Nachricht ist, dass ihre Resistenzprofile unterschiedlich sind. Das bedeutet, dass, wenn eines dieser Medikamente aufgrund der Entstehung von

Resistenzen bei den viralen Varianten versagt, das andere Medikament immer noch wirken kann." Weitere Forschungsarbeiten werden wahrscheinlich zur Entwicklung weiterer Proteasehemmer der nächsten Generation mit unterschiedlichen Resistenzprofilen sowie von Medikamenten führen,

die auf verschiedene virale Prozesse wie Replikation oder Zelleintritt abzielen. Ein Multi-Drug-Ansatz - wie bei den bestehenden Therapien für HIV und Hepatitis C - könnte dazu beitragen, SARS-CoV-2-Infizierte vor Resistenzen zu schützen und zu heilen.
Um das Risiko einer

Resistenz zu senken, müssen Proteasehemmer sorgfältig konzipiert werden, um einfache Resistenzmutationen zu vermeiden, so die Forscher. "Trotz des erwiesenen Erfolgs von Paxlovid bei der Abschwächung der COVID-19-Symptome sind die langfristigen Folgen seines weit verbreiteten

Einsatzes zur Beschleunigung der Resistenz unbekannt", so S. Arad Moghadasi, Mitautor der Studie und Doktorand an der University of Minnesota Medical School. "Medikamente mit den höchsten Resistenzbarrieren werden sich wahrscheinlich als wirksamer erweisen und längerfristig

Bestand haben". "Wir sind optimistisch, dass in den laufenden Studien weitere Wirkstoffe entwickelt werden, um Kreuzresistenzen zu vermeiden und die aktuelle COVID-19-Pandemie und künftige Ausbrüche von Coronaviren zu bekämpfen", sagte Harris, Professor und Lehrstuhlinhaber für

Biochemie und Strukturbiologie am University of Texas Health Science Center in San Antonio, einem Partner des Midwest AViDD Center, und Forscher des Howard Hughes Medical Institute.

science.org/doi/10.1126/sc…

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