Thread by @quequesierra

Bien, como hemos visto, las situaciones en las que se plantea un objetivo de reducción de cLDL <55 mg/dL son
💣 Prevención secundaria.
💣 Prevención primaria con SCORE de muy alto riesgo sin Hipercolesterolemia Familiar.
💣 Prevención primaria con SCORE de muy alto riesgo CON HF.

Empezamos revisando la 💣 prevención secundaria

https://twitter.com/quequesierra/status/1170351296655831040?s=19

y nos faltan sólo dos citas bibliograficas:
119. FOURIER.
120. ODDISEY OUTCOMES.

Vamos alla!

FOURIER fue diseñado con el siguiente objetivo: comprobar la eficacia y seguridad de la adición de evolocumab a un tratamiento con estatinas de intermedia o alta potencia en pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente evidente.

Los pacientes debian haber padecido IM, ictus no hemorrágico o presentar enfermedad arterial periférica, además de presentar algún factor de rieago CV adicional.

Debían tener un cLDL >70 mg/dL o un cHDL >100 mg/dL, estando en tratamiento al menos con atorvastatina 20 mg o equivalente, con o sin ezetimiba. La aleatorización se estratificó en función del nivel basal de cLDL, por encima o debajo de 85 mg/dL. No hay nivel objetivo de cLDL.

El nivel basal de cLDL fue 92 mg/dL en ambos grupos, manteniéndose en torno a esta cifra en el grupo placebo y en torno a 30 mg/dL en el grupo de evolocumab. Una diferencia de casi 1,6 mmol/L.

En relación con el placebo, el tratamiento con evolocumab redujo la morbimortalidad CV en 1,5% (9.8% vs 11.3%) a los 2,2 años, con un HR 0.85, IC95% 0,79 a 0,92. *Nota: juego de escalas en la curva.

Sobre si este resultado es relevante o no habría algunos puntos que tocar:
🛠 Variable compuesta.
🛠 Magnitud de la diferencia y relación con la magnitud de la reducción de cLDL.

🛠 Variable compuesta: dice la EMA en su guía "Clinical investigation of medicinal products in the treatment of lipid disorders" ema.europa.eu/en/clinical-in… :
✅ Se recomienda como.variable compuesta: muerte CV o por cualquier causa, ictus no fatal e infarto no fatal.

✅ La inclusión de variables blandas menos objetivas (intervenciones terapéuticas como la revascarización) pueden dificultar la interpretación de los resultados, y no está recomendada.

🛠 Variable compuesta: a esto añade la EMA, en otra guia relacionada, "Evaluation of medicinal products for cardiovascular disease prevention" ema.europa.eu/en/evaluation-… :
✅ Incluir variables de distinto peso clínico está desaconsejado.

✅ Cuando se incluyen este tipo de variables de decisión (hospitalización, revascularización...) suelen ganar mucho peso en la consecución del resultado.

🛠 Variable compuesta: la variable principal de FOURIER fue: muerte CV, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. Siguiendo las anteriormente citadas guias de la EMA, estos dos últimos elementos están desaconsejados.

🛠 Variable compuesta: como vemos en la imagen, un gran peso de la variable compuesta, 5,5% de 9,8% y 7% de 11,3% respectivamente recaen en la revascularización coronaria.

🛠 Variable compuesta: disponemos de una variable secundaria en la que se han eliminado hospitalización y revascularización, y en la que se mantiene la diferencia del 1,5%. Esta diferencia reside principalmente en el infarto de miocardio, y algo menos en el ictus.

🛠 Variable compuesta: esta vez, por tanto, no ha tenido ninguna consecuencia la inclusión de estos elementos en la variable compuesta principal.

🛠 Magnitud de la diferencia y relación con la magnitud de la reducción de cLDL: en 2005 se publica el meta-análisis del CTTC que nos ofrecía esta dogmática recta. thelancet.com/journals/lance…

Incluyendo 14 ensayos clínicos con estatinas se construía esta relación rectilínea entre reducción de cLDL (mmol/dL) y morbimortalidad CV reducida (expresado como valor relativo): por cada mmol/L de cLDL reducido se reduce un 20% la morbimortalidad CV.

Si colocamos el resultado de FOURIER en reducción de cLDL (-1,55 mmol/L) en esta gráfica cabría esperar una reducción de morbimortalidad CV superior al 30%.

En cambio el resultado de FOURIER es una reducción relativa del 13,3% (1,5%/11,3%). Un resultado bastante lejano al esperado según la recta. Un resultado que cuestiona esa teoría lipídica de "cuanto más bajo mejor".

Nos faltaba revisar una cuestión ¿tiene influencia sobre el resultado partir de un valor superior o inferior a 85 mg/dL de cLDL (factor usado en la estratificación y por tanto tomado como posiblemente influyente en el resultado)?

Pues... No está disponible este dato... 🤷‍♂

Terminando con FOURIER:
💣 Prevención secundaria: ¿justifican el diseño y resultados de este ensayo el establecimiento se un objetivo de reducción de 55 mg/dL?

No lo parece:
✅ Ninguna de las intervenciones consistió en la consecución de este objetivo, por lo que la asociación entre los resultados de morbimortalidad obtenidos y la consecución de ese nivel de cLDL solo puede formar parte de una hipótesis.

✅ La asociación entre reducción de cLDL y reducción del riesgo de eventos CV no consigue la magnitud esperada. Esto debería hacer dudar de un objetivo subrogado como la reducción de cLDL en el caso de evolocumab.

✅ Muy al contrario, al fijar este objetivo, es muy probable que los pacientes reciban este fármaco de forma preferente, aún teniendo una menor eficacia en términos de salud.

✅ En no pocos casos una cada vez más frecuente "intolerancia a estatinas" propiciará tratamientos con evolocumab en monoterapia, cuyos resultados de morbimortalidad desconocemos.

Y para otro día dejamos la revisión de ODDISEY OUTCOMES. Aunque mucho me temo que no encontraremos en el la justificación que buscamos para esos 55 mg/dL.