Thread by @DuseLu

Účinná léčba Alzheimerovy choroby je Svatý grál.
7. června schválila Americká FDA lék #Aduhelm (aducanumab) - první lék na toto onemocnění po 17 letech.
Pojďme se podívat trochu blíž celé této situaci, která bude přepisovat nejen učebnice, ale možná i regulační přístupy.

⚠️FDA tento lék schválila, čímž ignorovala názor své vlastní komise, která hlasovala 10:0 PROTI SCHVÁLENÍ (1 se zdržel).
⚠️Následně již 3. člen této expertní komise rezignoval.

https://twitter.com/akesselheim/status/1403675166803169283

cnbc.com/2021/06/10/thi…

⚠️Léčba #aducanumabem bude stát přibližně 56 000$ (1,17 mil. Kč)
⚠️FDA dala výrobci bianco šek na jakoukoliv léčbu Alzheimera - indikační omezení jsou poměrně široká
⚠️Za to musí výrobce provést postautorizační studii, jejíž výsledky mají být známé do 2030
accessdata.fda.gov/drugsatfda_doc…

Celý tento případ je důležitý, jelikož tento lék je stejně v procesu hodnocení @EMA_News a tudíž se může týkat i našich českých pacientů (a rozpočtů zdravotních pojišťoven).

https://twitter.com/nicholas_bagley/status/1403345276572626946

Farmaceutický twitter bzučí reakcemi na toto schválení. Otázky jsou, proč tedy byl schválen aducanumab a nikoliv léčiva, která doposud měly podobnou evidenci (zanedlouho si ukážeme jakou).

https://twitter.com/Dereklowe/status/1402244937224175617

🧐POJĎME TEDY NA VÝVOJ, KLINIKU A DŮKAZY
Disclaimer: zatímco se profesně věnuji klinickým studiím, nejsem expert přímo na Alzheimer, což je velmi složité onemocnění.

Vývoj léků je náročný, zdlouhavý a drahý proces.
U Alzheimerovy choroby to je ale ještě daleko náročnější a dlouhodobá neúspěšnost je zde 99-100%.
alzres.biomedcentral.com/articles/10.11…

Z části by to mohlo být způsobené tím, že nedostatečně chápeme samotnou chorobu, její reálný mechanismus, anebo že se skládá z mnoha různých podtypů (stejně jako nemáte mnoho všeobecných léků "na rakovinu").
K tomu pak potřebujete spoustu pacientů a dlouhé sledování.

JEDNÍM z údajných mechanismů Alzheimerovy choroby je tvorba takzvaných amyloidových plaků, které jsou nacházeny v mozku osob s Alzheimerovou chorobou. Právě proti jejich částicím (amyloid beta) má #aducanumab působit jako monoklonální protilátka. alzheimersnewstoday.com/aducanumab/

Takovýmto věcem se v praxi říká biomarkery (podobně jako např "zlý LDL cholesterol" nebo glykosilovaný hemoglobin u cukrovky) - JENŽE - ne vždy lék, který působí proti těmto markerům pomáhá v něčem důležitějším: zda pacient trpí nějakou potíží, nebo umírá později.

U Alzheimeru se vyšetřuje kupa věcí, primárně chcete trochu něco jiného, než řešit složení pacientova mozku.

Závažnost onemocnění
📝Jedním z testem u Alzheimerovy demence je tzv. MMSE 0-30 (vyšší=lepší) wikiskripta.eu/w/Mini_Mental_…
📝Dalším bývá Clinical Dementia Rating Scale (dnes ještě upraveno jako součet čtverců) CDR-SB 0-18 (vyšší=horší) ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

CO TEDY PROKÁZAL #ADUHELM ve studiích?
Dvě studie:
💊ENGAGE-nevyšla
💊EMERGE-vyšla

❓Které tedy věřit?
Zde se pak nachází spousta různého ohýbání a žvýkání dat v rámci následných analýz u podskupin a dávkování, nicméně takové věci normálně generují hypotézu, nikoliv potvrzují

Velmi hezké detaily, ze kterých budu teď čerpat jsou přímo zde: investors.biogen.com/static-files/8…
Pokud to chcete od experta na farmacii i psaní, tak doporučuji
@Dereklowe
blogs.sciencemag.org/pipeline/archi…
blogs.sciencemag.org/pipeline/archi…

💊Každá studie zahrnovala cca 1600 pacientů, průměrný věk 70 let.
💊Všimněte si počátečního mírného postižení dle MMSE (průměr 26) a CDR-SB (2,4) - kdo si nepomatuje, co to je, viz výše 😉
💊Primární parametr těchto studií je právě CDR-SB po 18 měsících

Zajímavá je kolonka ApoE ε4.
💊nositelé tohoto genu mají zvýšené riziko onemocnění Alzheimerem a v obecné populaci cca 25% osob má jednu verzi genu, 2-3% obě nia.nih.gov/news/people-ge…
💊 Ve studii bylo takových 67%

V průběhu studií byl #aducanumab dávkován v nízkém a vyšším dávkování - to vyšší ale bylo ještě dodatkem protokolu navýšeno za běhu.

Výsledky #Aducanumab u studií EMERGE a ENGAGE
💊Primární parametr je CDR-SB, které se u placeba průměrně zhoršilo o 1,74 nebo 1,56 (z výchozí hodnoty cca 2,45) - u nízkého dávkování nevidíme téměř žádný efekt, u vysokého dávkování pouze u EMERGE high dose.

💊Další důležitý parametr je MMSE, který se u placeba zhoršil o -3,3 nebo -3,5 z výchozího průměrného skóre cca 26,4.
💊U léčby opět vidíte mírné zlepšení pouze u EMERGE high dose.

Aby to fungovalo i u ENGAGE, udělala se post-hoc analýza pouze pacientů, kteří měli šanci dostat jen a pouze dávku z oné změny protokolu za běhu.

Ok, tak tedy léčba je to drahá a dává naději, tak alespoň bude bezpečná, že? No, jak se to vezme:
🏥Zřetelně je vidět vyšší riziko ARIA-E - otok ve vztahu k amyloidu, ARIA-H mikrokrvácení a sideróza (ukládání sloučenin železa v tkáni)

🧐V kontextu tohoto je fascinující, že schválená populace FDA pro #aducanumab není pouze zaměřena na pacienty s ApoE ε4, ale pro jakékoliv pacienty s Alzheimerem. Takových pacientů jsou doslova mraky.

🧐Vzhledem k tomu, co lék předvedl, by nákladově efektivní roční cena za tuto léčby byla cca 2 500-8 300$ (alternativně 10-30 000$) a nikoliv aktuálních 56 000$.
Odhaduje se, že náklady systému Medicare by mohly být cca 10,7mld$ ročně. fiercepharma.com/pharma/aduhelm…

Tento lék má historickou možnost naplnit naděje milionů pacientů s Alzheimerem, provětrat peněženky všem zdravotním pojišťovnám, a je možné, že se z něj stane extrémně výdělečný blockbuster.
Současně FDA udělala velký a nebezpečný precedent.

https://twitter.com/Jessicaemerrill/status/1402232645510221830

Bude velmi zajímavé sledovat, jak se k celé situaci tohoto léku postaví @EMA_News a zda bude také sdílet optimistickou víru (podloženou?) v tento lék.

Konec twítovlákna
@threadreaderapp please unroll

PS: Je to cca měsíc, co jsme zde řešili jiný potenciální lék na Alzheimera. Tak tedy, je vidět, že dveře u FDA jsou proražené.
threadreaderapp.com/thread/1393818…