Thread by @RWittenbrink

„SARS-CoV-2 kann eine zelluläre Seneszenz im Gehirn auslösen. Eine senolytische Therapie schwächt die seneszenzbedingte Hirnalterung und mehrere neuropathologische Folgeerscheinungen, die durch neurotrope Viren, einschließlich #SARSCoV2, verursacht werden, ab.“

#COVID19

Die Alterung ist der primäre Risikofaktor für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen, und die Coronavirus-Krankheit wird 2019 (COVID-19) mit schweren neurologischen Manifestationen in Verbindung gebracht, die sich langfristig auf neurodegenerative Erkrankungen auswirken

können. Die fortschreitende Anhäufung seneszenter Zellen in vivo trägt stark zur Alterung des Gehirns und zu neurodegenerativen Komorbiditäten bei, aber die Auswirkungen der virusinduzierten Seneszenz auf die Ätiologie von Neuropathologien sind unbekannt. Diese Studie zeigt, dass

sich seneszente Zellen in physiologisch gealterten Hirnorganoiden menschlichen Ursprungs ansammeln und dass eine senolytische Behandlung Entzündungen und zelluläre Seneszenz reduziert; außerdem wurde herausgefunden, dass eine kombinierte Behandlung mit den senolytischen

Medikamenten Dasatinib und Quercetin die transkriptomischen Uhren der menschlichen Hirnalterung verjüngt. Darüber hinaus wurden postmortale Hirnregionen von Patienten untersucht, die an schwerer COVID-19 erkrankt waren, und beobachteten eine erhöhte Anhäufung seneszenter Zellen

im Vergleich zu altersgleichen Kontrollgehirnen von nicht an COVID erkrankten Personen. Zudem zeigt die Studie, dass die Exposition menschlicher Hirnorganoide gegenüber SARS-CoV-2 eine zelluläre Seneszenz hervorruft, und dass die räumliche transkriptomische Sequenzierung

virusinduzierter seneszenter Zellen eine einzigartige SARS-CoV-2-Variante-spezifische Entzündungssignatur identifiziert, die sich von endogenen, natürlich entstehenden seneszenten Zellen unterscheidet. Wichtig ist, dass nach einer SARS-CoV-2-Infektion menschlicher Hirnorganoide

die Behandlung mit Senolytika die virale Retention blockierte und die Entstehung seneszenter Neuronen verhinderte. Darüber hinaus konnten wir an menschlichen ACE2 überexprimierenden Mäusen zeigen, dass die Behandlung mit Senolytika die COVID-19-Gehirnpathologie nach einer

Infektion mit SARS-CoV-2 bessert. Die In-vivo-Behandlung mit Senolytika verbesserte den klinischen Phänotyp und das Überleben von SARS-CoV-2, verringerte die Seneszenz des Gehirns, förderte das Überleben dopaminerger Neuronen und reduzierte die virale und seneszenzassoziierte

sekretorische Genexpression im Gehirn. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass SARS-CoV-2 eine zelluläre Seneszenz im Gehirn auslösen kann und dass eine senolytische Therapie die seneszenzbedingte Hirnalterung und mehrere neuropathologische Folgeerscheinungen, die durch neurotrope

Viren, einschließlich SARS-CoV-2, verursacht werden, abschwächt.
Ob die In-vivo-Effekte von Senolytika auf die COVID-19-Neuropathologie ausschließlich aus der Beseitigung der zellulären Seneszenz resultieren oder auch Wirkungen auf dopaminerge Neuronen und andere Hirnregionen

umfassen, muss noch ermittelt werden. Nichtsdestotrotz liefert diese Studie wichtige Beweise, die den Weg für zukünftige präklinische und klinische Studien ebnen, in denen die Hypothese getestet wird, dass senolytische Therapien die Long-COVID-Neuropathologie und andere

durch akute neurotrope Virusinfektionen verursachte Langzeitstörungen unterdrücken können.

biorxiv.org/content/10.110…

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