Seguridad de galcanezumab en Migraña Crónica. Seguimos analizando el estudio REGAIN, tras haber revisado los puntos más interesantes sobre su eficacia.
En el ensayo se observa una frecuencia de eventos adversos entre un 7-8% mayor con galcanezumab. La seguridad, como no podía ser de otra forma en un estudio de estas características, no pasa de lo puramente descriptivo. Análisis de frecuencias de EA. 
Limitación importante (que cité antes en los criterios de exclusión): no pueden entrar en el ensayo pacientes con riesgo de eventos CV. Y esto... ¿Por qué?
Vamos a refrescar la memoria con un fármaco hoy en día retirado: rofecoxib. Aquí podemos ver criterios de exclusión de uno de sus estudios, publicado en el año 2000. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10817549-rofec…
En 2004 el fármaco era retirado, envuelto en un gran escándalo, con cientos de miles de pacientes damnificados, fruto de in perfil de toxicidad oculto en sus estudios.
ucsusa.org/resources/merc…
ucsusa.org/resources/merc…
Había una explicación lógica para estos efectos perjudiciales, como hemos visto, una exclusión de pacientes susceptibles de presentarlos, y un uso desmedido ligado a una agresiva campaña de marketing. Sólo en EEUU fueron más de 100.000 los afectados y más de 30.000 los fallecidos
¿Por qué están excluidos los pacientes en riesgo CV del estudio REGAIN? Pues parece haber una explicación relacionada con la función protectora CV natural que ejerce, vía vasodilatación, el sistema CGRP doi.org/10.1016/j.tips…
El sistema CGRP se relaciona con los mecanismos de producción de migraña, pero también cumple funciones fisiológicas relacionadas con su efecto vasodilatador,a nivel cardiovascular y renal.
La discusión científica de la EMA ema.europa.eu/documents/asse… es amplia al respecto, iniciándose con este argumento 👇
"There were two main reasons why CV safety was an important safety topic of interest in migraine patients. First, CGRP is a potent vasodilator thought to play a protective role in CV health and second, migraine patients have an increased risk of CV events"
La EMA tiene claro el contexto: hay una situación de riesgo CV potencial, porque existe base teórica sobre el fármaco y porque se carece (intencionadamente) de información de seguridad en la población de riesgo.
¿Cómo resuelve esto la agencia?
Primero: Acepta un análisis hecho por el solicitante en el que se trata de incluir a aquellos pacientes con alguna situación de posible riesgo: HTA o diabetes o hipercolesteremia...
Primero: Acepta un análisis hecho por el solicitante en el que se trata de incluir a aquellos pacientes con alguna situación de posible riesgo: HTA o diabetes o hipercolesteremia...
Este análisis, que contiene a <20% de los pacientes de los ensayos, carece de potencia estadística suficiente para determinar la seguridad CV del fármaco. No aporta luz a la resolución de la duda, si bien genera una falsa sensación de seguridad.
Lo razonable, ante un problema generado por un diseño inadecuado para garantizar la seguridad de los pacientes en un contexto teórico consistente con el riesgo, sería solicitar un estudio adicional con diseño adecuado.
¿Recordáis a Rosiglitazona?
Antidiabético oral, autorizado en el año 2000, a partir de ensayos clínicos con un seguimiento de varias semanas, basados en control glucémico y que excluían a pacientes con perfil de cardiopatías. care.diabetesjournals.org/content/24/7/1…
Antidiabético oral, autorizado en el año 2000, a partir de ensayos clínicos con un seguimiento de varias semanas, basados en control glucémico y que excluían a pacientes con perfil de cardiopatías. care.diabetesjournals.org/content/24/7/1…
¿Y recordais qué pasó con su seguridad CV? El uso del fármaco descubrió un perfil de toxicidad CV que llevó a su retirada diez años después. ema.europa.eu/en/news/europe…
Esto dió lugar al cambio regulatorio que hoy en dia es responsable de la existencia de estudios como EMPA-REG, CANVAS, SUSTAIN-6, LEADER... todos pensandos para demostrar la no inferioridad frente a placebo en resultados CV.
Si no... ¿Cómo podríamos entender la comparación con placebo de un antidiabético en un ensayo clínico? Regulación made in FDA ➡ fda.gov/regulatory-inf… En resumen, si tus resultados CV no son al menos "no inferiores" a placebo, tu seguridad CV no es aceptable.
¿Qué concluye EMA sobre la seguridad CV de galcanezumab? Pues que existe 'preocuoación' por un RIESGO POTENCIAL IMPORTANTE. Por este motivo, propone al solicitante la realización de un estudio observacional como actividad adicional de farmacovigilancia.
El plan de gestión de riesgos recoge algún detalle más sobre dos estudios observacionales. Uno en Europa y otro en EE.UU.
La ficha técnica, además de parte de la información recogida en la discusión científica de EMA, solo recoge esto (imagen). Parece demasiado poco categórico para un problema de aplicabilidad tan claro. ema.europa.eu/documents/prod…
Tal vez podría haberse usado un SCORE o similar y recomendar evitar en pacientes de muy alto riesgo CV. Por supuesto, mientras existe más información, evitar en pacientes que ya han presentado un evento CV.
¿Qué dice la FDA?
Esto si que es sorprendente. Tras un análisis similar al de la EMA concluyen con lo que ves en la imagen. accessdata.fda.gov/drugsatfda_doc…
Esto si que es sorprendente. Tras un análisis similar al de la EMA concluyen con lo que ves en la imagen. accessdata.fda.gov/drugsatfda_doc…
Y a continuación, con la opinión de un experto, concluyen que no es necesario ningún estudio post-autorización ¿Por? Haría falta primero disponer de resultados de investigación experimental que aclare el papel del CGRP. Cualquiera pensaría viendo esto que no lo iban a autorizar.
Nada más lejos de la realidad. De hecho, la autorización de la FDA pasa sin ni tan si quiera pedir datos post-autorización, y sin presentar en su ficha técnica advertencia alguna, más allá de explicitar la exclusión de los EC de pacientes con enf CV o en riesgo de presentarla.
Hay al menos tres elementos que deberían colocar un "warning" sobre la seguridad CV de este fármaco:
1. Hay plausibilidad biológica para explicar un perfil de seguridad desfavorable.
2. El desarrollo del fármaco tuvo esto en cuenta y excluyó a los pacientes con riesgo CV.
1. Hay plausibilidad biológica para explicar un perfil de seguridad desfavorable.
2. El desarrollo del fármaco tuvo esto en cuenta y excluyó a los pacientes con riesgo CV.
3. El número de pacientes expuestos y el tiempo de exposición es muy limitado de cara a establecer una seguridad CV con garantías.
Parece adecuado solicitar estudios post-autorización. Habría estado bien solicitar un fase III aleatorizado, comparado con placebo, con variables CV duras, e incluyendo a población normal, sin incluir al tipo de pacientes más vulnerables.
Mientras llegan resultados de estos observacionales en los que el número de pacientes sea mayor, mayor también el tiempo de exposición, y algo más real el tipo de pacientes, ¿sería prudente excluir a pacientes con enfermedad CV o con muy alto riesgo de esta?
