Thread by @RWittenbrink

Transkriptionelle Reprogrammierung von angeborenen Immunfunktionen zu einer prothrombotischen Signatur durch Monozyten bei #COVID19

Die Ergebnisse dieser wichtigen Studie deuten darauf hin, das #COVID die angeborene Immunität gegenüber Viren und Bakterien unterdrückt.

#Corona

Vorab die Zusammenfassung. Dann gehen wir in die Details und sehen, was die Ergebnisse der Studie bedeuten.

„Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Monozyten von #COVID19-Patienten einen tiefgreifenden Defekt in der Erregersensorik ex vivo aufweisen, der deutlicher bei

moderaten als bei leicht erkrankten Patienten ist und durch eine Beeinträchtigung der proinflammatorischen Zytokinproduktion, der Expression aktivierungsbezogener Rezeptoren und der metabolischen Neuverdrahtung bei sekundärer SARS-CoV-2-Stimulation gekennzeichnet ist.“

Weil es in dieser Studie insbesondere um durch #COVID19 verursachte Fehlfunktion der Monozyten geht, hier dazu einige grundlegende Informationen: Monozyten sind im Blut zirkulierende Zellen des Immunsystems. Sie gehören zu den weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und stellen von

diesen die größten Zellen dar. Die Monozyten wandern aus dem Blut in das Gewebe und verwandeln sich dort in Fresszellen (Makrophagen), die Bakterien, Zelltrümmer und veränderte Eiweiße aufnehmen und entsorgen können. Monozyten sind wesentlicher Bestandteil des angeborenen

Immunsystems mit wichtigen Funktionen bei der Erkennung von Krankheitserregern und der Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort bei Virusinfektionen. Die aus ihnen entstehenden Makrophagen, kommen im Gewebe früh mit Erregern in Kontakt, verleiben sich diese

regelrecht ein und machen sie damit unschädlich (unspezifische Abwehr). Trotz ihrer Heterogenität werden menschliche Monozyten anhand der Expression von CD14 und CD16 grob in drei Untergruppen eingeteilt, nämlich in klassische (CD14+CD16-), intermediäre (CD14+CD16+) und

nicht-klassische (CD14lowCD16+) Monozyten. Während einer Virusinfektion infiltrieren zirkulierende Monozyten das betroffene Gewebe und differenzieren sich in entzündliche Makrophagen und dendritische Zellen (DCs), die zur Beseitigung des Krankheitserregers und zur

Geweberegeneration beitragen.
Diese Studie untersucht den Phänotyp und die Funktionalität der wichtigsten Monozytenpopulation beim Menschen, d. h. der klassischen CD14+-Monozyten, bei Patienten mit COVID-19 während der akuten Krankheitsphase und vergleichen sie mit denen von

gesunden Personen. Es zeigt sich, dass sich den Patienten mit leichten und mittelschweren COVID-19-Infektionen entnommene CD14+ Monozyten phänotypisch von Monozyten gesunder Personen unterscheiden. Monozyten von COVID-19-Patienten zeigen eine veränderte Expression von

Zelloberflächenrezeptoren und ein dysfunktionales Stoffwechselprofil, das sie von gesunden Monozyten unterscheidet. Die sekundäre Erregererkennung ex vivo führt bei moderaten COVID-19-Fällen zu Defekten in der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Typ-I-Interferonen

sowie zu Defekten in der Glykolyse (die Glykolyse ist ein wichtiger Treiber der angeborenen Immunzellfunktion bei der Erkennung von Krankheitserregern). COVID-19-Monozyten schalten ihr Genexpressionsprofil von kanonischen angeborenen Immunsignaturen auf pro-thrombotische

Signaturen um und sind funktionell pro-thrombotisch, sowohl zu Beginn als auch nach ex vivo Stimulation mit SARS-CoV-2. In transkriptioneller Hinsicht sind COVID-19-Monozyten durch eine Anreicherung von Signalwegen gekennzeichnet, die an der Hämostase, der Immunthrombose, der

Thrombozytenaggregation und anderen akzessorischen Signalwegen zur Thrombozytenaktivierung und Gerinnungsbildung beteiligt sind. Diese Ergebnisse weisen auf einen möglichen Mechanismus hin, durch den eine Funktionsstörung der Monozyten zur COVID-19-Pathologie beitragen kann.

COVID-19-Monozyten zeigten eine Beeinträchtigung ihrer Fähigkeit, SARS-CoV-2-spezifische CD4- und CD8-T-Zellen zu aktivieren. So konnten CD14-Monozyten von leicht und mittelschwer erkrankten COVID-19-Patienten SARS-CoV-2-spezifische CD8-T-Zellen nach UV-inaktivierter SARS-CoV-2-

Stimulation effizient aktivieren. Allerdings konnten nur CD14-Monozyten von gesunden Personen die Aktivierung von SARS-CoV-2-spezifischen CD4-T-Zellen auslösen (CD4-Zellen sind eine Gruppe von weißen Blutkörperchen, sie koordinieren die Immunabwehr und veranlassen die Bildung von

Abwehrstoffen gegen Eindringlinge). COVID-19-Monozyten zeigen ex vivo eine beeinträchtigte Erregererkennung.
Neben der Herunterregulierung der Glykolyse (s.o.) ist auch die Aktivierung von NFκB defekt, beides Signalwege, die stark an der Aktivierung der kanonischen

angeborenen Immunzellfunktionen bei Virusbegegnung beteiligt sind. NFκB ist von großer Bedeutung für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und des Zelltodes. Die Aktivierung von NFκB gilt als kritisch für die Entstehung von Entzündungen.

COVID-19-Monozyten produzierten im Vergleich zu gesunden Monozyten signifikant weniger TNF, ein multifunktionaler Signalstoff (Zytokin) des Immunsystems, welcher bei lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt ist. TNF wird hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttet.

Seine wichtigste Funktion ist, die Aktivität verschiedener Immunzellen zu regeln. Der Defekt in der TNF-Produktion bei Stimulation war nicht SARS-CoV-2-spezifisch, da die Stimulation mit inaktivierten Erkältungs-Coronaviren oder bakteriellem Lipopolysaccharid ebenfalls zu

einer signifikant verringerten TNF-Produktion im Vergleich zu Monozyten von gesunden Personen führte.

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass auch milde COVID-19 Infektionen die angeborene Immunität nicht nur gegenüber SARS-COV-2 sondern auch gegenüber anderen Viren

und Bakterien unterdrücken kann. Die Zytokinproduktion wird beeinträchtigt und es treten Defekte in der Produktion von Typ-I-Interferon in der Glykolyse auf. COVID-19-Monozyten schalten ihr Genexpressionsprofil von kanonischen angeborenen Immunsignaturen auf pro-thrombotische

Signaturen um und sind funktionell pro-thrombotisch.

nature.com/articles/s4146…

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