Thread by @IlindelatorreMD

Con la mayor parte del mundo encerrado y la amenaza inminente de millones de muertes, los investigadores necesitan encontrar un medicamento efectivo de la manera más rápida posible.

Encontrar puntos de vulnerabilidad y desarrollar un medicamento para tratar una enfermedad generalmente lleva años

Hasta ahora, se han identificado 27 medicamentos aprobados por la FDA que esperamos reduzcan y aceleren la búsqueda.
theconversation.com/covid-19-treat…

El equipo de 22 laboratorios , que llamamos QCRG, está trabajando a una velocidad vertiginosa, literalmente las 24 horas del día y en turnos, los siete días de la semana.

Como el grupo de descifrado de códigos “Enigma” durante la Segunda Guerra Mundial, nuestro equipo también espera desarmar a nuestro enemigo al comprender su funcionamiento interno.

En comparación con las células humanas, los virus son pequeños y no pueden reproducirse por sí solos . El coronavirus tiene alrededor de 30 proteínas , mientras que una célula humana tiene más de 20,000.

Para sortear este conjunto limitado de herramientas, el virus convierte hábilmente al cuerpo humano contra sí mismo.

Las vías hacia una célula humana normalmente están bloqueadas para invasores externos, pero el coronavirus usa sus propias proteínas como llaves para abrir estas "cerraduras" e ingresar a las células de una persona.

Una vez dentro, el virus se une a las proteínas que la célula usa normalmente para sus propias funciones, esencialmente secuestrando la célula y convirtiéndola en una fábrica de coronavirus.

A medida que los recursos y la mecánica de las células infectadas se reorganizan para producir miles y miles de virus, las células comienzan a morir.

Las células pulmonares son particularmente vulnerables a esto porque expresan altas cantidades de la proteína de "bloqueo" que el SARS-CoV-2 utiliza para la entrada: ECA2

La muerte de una gran cantidad de células pulmonares de una persona provoca los síntomas respiratorios asociados con COVID-19.

Hay dos formas de contraatacar. Primero, las drogas podrían atacar las proteínas propias del virus, impidiéndoles realizar trabajos como ingresar a la célula o copiar su material genético una vez que están dentro.

Así es como funciona remdesivir, el antiviral que actualmente actualmente está en ensayos clínicos.

Un problema con este enfoque es que los virus mutan y cambian con el tiempo. En el futuro, el coronavirus podría evolucionar de manera que inutilice un medicamento como remdesivir.

Esta carrera armamentista entre fármacos y virus es la razón por la que se necesita una nueva vacuna contra la gripe cada año .

Alternativamente, un medicamento puede funcionar al bloquear la interacción de una proteína viral con una proteína humana que necesita.

Este enfoque, que esencialmente protege la maquinaria del huésped, tiene una gran ventaja sobre la desactivación del virus en sí, porque la célula humana no cambia tan rápido.

Una vez que encuentre un buen medicamento, debería seguir funcionando. Este es el enfoque que está tomando el equipo. Y también puede funcionar contra otros virus emergentes.

Para hacer esto, un equipo del laboratorio realizó una expedición de pesca molecular dentro de las células humanas.

En lugar de un gusano en un anzuelo, se utilizaron proteínas virales con pequeñas etiquetas químicas adheridas a ellas, denominadas "cebo".

Pusimos estos cebos en células humanas cultivadas en laboratorio y luego los sacamos para ver qué atrapamos. Cualquier cosa que se pegó fue una proteína humana que el virus secuestra durante la infección.

Para el 2 de marzo, teníamos una lista parcial de las proteínas humanas que el coronavirus necesita para prosperar. Estas fueron las primeras pistas que pudimos usar.

Un miembro del equipo envió un mensaje a nuestro grupo, "Primera iteración, solo 3 cebos ... próximos 5 cebos por venir". La pelea estaba en marcha.

Una vez que tuvimos esta lista de objetivos moleculares que el virus necesita para sobrevivir, los miembros del equipo corrieron para identificar compuestos conocidos que podrían unirse a estos objetivos y evitar que el virus los use para replicarse.

Si un compuesto puede evitar que el virus se copie en el cuerpo de una persona, la infección se detiene. Pero no puede simplemente interferir con los procesos celulares a voluntad sin potencialmente causar daño al cuerpo.

Nuestro equipo necesitaba asegurarse de que los compuestos que identificamos serían seguros y no tóxicos para las personas.

La forma tradicional de hacerlo implicaría años de estudios preclínicos y ensayos clínicos que cuestan millones de dólares . Pero hay una forma rápida y básicamente gratuita de evitar esto: mirar los 20,000 medicamentos aprobados por la FDA que ya han sido probados de seguridad.

Nuestros químicos utilizaron una base de datos masiva para unir los medicamentos y proteínas aprobados con los que interactúan con las proteínas de nuestra lista.

Encontraron 10 drogas candidatas la semana pasada. Por ejemplo, uno de los éxitos fue un medicamento contra el cáncer llamado JQ1.

Si bien no podemos predecir cómo este medicamento podría afectar el virus, tiene una buena probabilidad de hacer algo. A través de las pruebas, sabremos si eso ayuda a los pacientes.

Enfrentando la amenaza del cierre de las fronteras mundiales , enviamos inmediatamente cajas de estos 10 medicamentos a tres de los pocos laboratorios del mundo que trabajan con muestras de coronavirus vivos: dos en el Instituto Pasteur en París y el Monte Sinaí en Nueva York .

Para el 13 de marzo, los fármacos se estaban probando en las células para ver si impiden que el virus se reproduzca.

Nuestro equipo pronto sabrá y aprenderá de nuestros colaboradores en el monte. Sinai y el Instituto Pasteur si alguno de estos primeros 10 medicamentos funciona contra las infecciones por SARS-CoV-2.

Mientras tanto, el equipo continúa pescando con cebos virales. Hasta ahora hemos encontrado 332 proteínas humanas que el coronavirus coopta, y hay medicamentos que interactúan con 66 de esas proteínas.

Publicamos los resultados de nuestro trabajo, que aún no ha sido revisado por pares, el 22 de marzo con la esperanza de que los laboratorios de todo el mundo puedan comenzar a probar estos medicamentos y encontrar un tratamiento lo más rápido posible.
biorxiv.org/content/10.110…

La buena noticia es que hasta ahora, nuestro equipo ha encontrado 69 medicamentos existentes que se unen a las proteínas humanas que hemos identificado. 27 de ellos están aprobados por la FDA y 42 están en ensayos clínicos o preclínicos.

Este gran número da esperanzas de que podamos encontrar un fármaco p/tratar COVID-19. Si encontramos un fármaco aprobado que incluso ralentice la progresión del virus, los médicos deberían poder comenzar a administrarlo a los pacientes rápidamente y de esta manera salvar vidas.

El director del equipo es Nevan Krogan , Universidad de California, San Francisco.

Emocionante estudio.

El texto más detallado del preprint pueden verlo en PDF.