Thread by @JohannHolzmann

Die Gschicht mit #COVID19 und den #Antikörpern
Warum Euch aktuell niemand einen seriösen Grenzwert nennen kann.

Ein Stück in 3 Akten

1) Korrelation auf Populationsebene
2) Vergleichbarkeit der Testsysteme
3) Virusvarianten und individuelle Faktoren

Los gehts...

1/(vielen)n

1) Korrelation
Dass Ak einen Schutz vor Infektionskrankheiten bieten ist bekannt. Auch bei #SARSCoV2 / #COVID19 therapierte man Anfangs mit Serum von genesenen Patienten.
Aus diesen Seren isolierte man einzelne Ak und im Tierversuch zeigten sich diese auch wirksam gegen...

2/n

Infektion und Erkrankung. Beispiel hier:
science.sciencemag.org/content/370/65…
Solche Cocktails aus rekombinanten (also in Zellkultur) neutralisierenden Ak setzt man auch zur Frühtherapie ein, hpts aktuell in den USA. Das ist dann eine passive Immunisierung.
Die minimale Menge an Aks...

3/n

die es braucht um eine Infektion bzw eine sympt Erkrankung zu vermeiden wurde nicht ermittelt.

Vernünftiger is natürlich Prävention, das erreicht man durch eine #Impfung. Da bastelt das Immunsystem eine ganze Arme von verschiedenen Ak gegen das Spike Protein. Man...

4/n

entwickelte also Impfstoffe und führte Studien durch.
Verschiedene Impfstoffe zeigten dabei unterschiedlich guten Schutz vor sympt Infektion und dann kam man auf die Idee, doch Ak Titer mit Schutz zu korrelieren.
Machten 2 Gruppen, eine davon hier
nature.com/articles/s4159…

5/n

Und da zeigt sich - wenn man sehr viele Menschen inkludiert - eine schöne Korrelation. Umso höher der Titer umso höher der Schutz.
Eine feine Sache. Hat nur einen Schönheitsfehler der etwas Unsicherheit reinbringt.
Die Studien wurden mit unterschiedlichen Ak Tests...

6/n

ausgewertet und diese liefern unterschiedliche Werte bei ein und der selben Probe (Spoiler Alert!).
Um die Studien vergleichen zu können, haben die Autoren nun die Ergebnisse auf die Ak Titer von genesenen Patienten normalisiert. Geht, bringt aber Unsicherheit rein.

7/n

Zusammenfassend zu 1). Ja, der Ak Titer scheint mit der Schutzwirkung zu korrelieren

2) Vergleichbarkeit der Testsysteme
Es gibt einige große Hersteller. Die meisten Ak Tests werden auf einer handvoll verschiedenen Testplatformen durchgeführt. Die liefern aber alle...

8/n

unterschiedliche numerische Ergebnisse. Blöde Sache und daher hat die WHO einen Referenz Standard eingeführt. Das ist eine genau definierte Probe mit
- 250 IU/mL für Neutralisierungstests
- 1000 BAU/mL für Bindungstests
thelancet.com/journals/lance…

9/n

Also jetzt konnten die Hersteller diese genau definierte Probe vom NIBSC kaufen und einen Umrechnungsfaktor bestimmen, der rechnet dann die jeweilige individuelle Einheit (zbsp AU/mL) in eine standardisierte Einheit (BAU/mL) um. Das bekommt ihr dann am Ergebnisblatt...

10/n

mitgeteilt. Zbsp hier ⬇️
Soweit logisch und fantastisch. Endlich kann man die Werte von verschiedenen Tests miteinander vergleichen. Moment...

11/n

Es gibt 2 Arbeiten die sich das näher angesehen haben. Also ein Set von Proben mit verschiedenen Testsystemem gemessen, umgerechnet in BAU/mL und dann geschaut was rauskommt.
Eine Studie hier
mdpi.com/2075-4418/11/8…

12/n

Vergleich man nun ein und die selben Proben, dann sollten eigentlich alle Messwerte auf einer 45Grad Geraden liegen. Also Testsystem A liefert 500 BAU/mL -> Testsystem B liefert auch 500 BAU/mL.
Vergleich man Abbott mit Siemens schaut das auch gut aus ⬇️. Vergleich man...

13/n

Abbott mit dem Roche System eher nicht. Da zeigt sich eine unterschiedliche Steilheit - ein systematischer Fehler. Dabei kann man jetzt nicht sagen, welcher Test 'genauer' ist, sind einfach anders. Warum nicht wenigstens die Steilheit gleich ist, wenn schon auf den WHO...

14/n

normalisiert ist, ist eine gute Frage.
Eine zweite Arbeit hat sich ebenfalls mit dieser Frage beschäftigt. Und auch hier, die Vergleichbarkeit - selbst nach Normierung auf BAU/mL ist nicht gerade berauschend.
journals.asm.org/doi/10.1128/Sp…

15/n

Wieder zeigt sich in den meisten Vergleichen ein systematischer Fehler (Daten liegen nicht auf 45Grad Gerade).
In dieser Studie haben die Autoren dann noch ein zusätzliches Experimente gemacht, einen sogenannten Surrogat Neutralisationstest.

16/n

Dabei hat man das ACE2 Protein auf einer Oberfläche und kippt Serum (also die Probe) drüber. Sind neutralisiernde Ak vorhanden, wir die Bindung vom auch vorhandenen Spike unterbunden, das kann man messen. Ist etwas näher an der Physiologie. Auch hier zeigt sich ein...

17/n

systematischer Offset zwischen den auf BAU/mL normalisierten Werten.
Zusammenfassung von 2) Schwierig, zwar etwas vergleichbarer als ohne Normalisierung aber nicht wirklich vergleichbar. So isses leider.

3) Virusvarianten und individuelle Faktoren
Die Korrelation...

18/n

ganz am Anfang gezeigt wurde basierend auf dem Wuhan Wildtyp etabliert. Alpha weniger, aber Beta und Delta zeigen einen leichten immun escape. Man braucht in etwa den 2-4 fachen Titer um gegen Delta gleich gut vor Infektion geschützt...

nature.com/articles/s4158…

19/n

zu sein als gegen die Alpha Variante (die ist in etwa gleich der Wuhan Variante). Deshalb scheint sich auch der Schutz vor Infektion von ca 90% bei Alpha auf 40-80% - je nach Impfstoff - reduziert zu haben. Faktor Zeit kommt auch dazu.
Also Delta braucht höheren Ak Titer.

20/n

Aber zurück zu dem was jeder will. Einen Wert. Mit all den beschriebenen Limitationen.
Es gibt eine interessante Tierstudie die versucht hat genau auf diese Frage eine Antwort zu geben.
science.sciencemag.org/content/early/…

21/n

Dabei zeigte sich, dass ein Ak Titer von ca 650 BAU/mL (im Paper wird von IU/mL gesprochen obwohl Binding bestimmt wurde...) nötig war um zu 100% eine Infektion zu verhindern. Bei >330 BAU/mL waren die Lungen vor Infektion geschützt. Aber selbst bei 80 BAU/mL...

22/n

zeigte sich ein guter Schutz vor einer gröberen Infektion der Lungen. Die T Zellenaktivität wurde auch betimmt. Diese nahm auch zu, zeigte allerdings keine Korrelation mit der Virenlast. Infiziert wurde mit der Variante D614G. Wer nun verwirrt ist, ist es zurecht. Hohe...

23/n

Titer schützen vor Infektion. Niedrige Ak Titer zusammen mit den voraktivierten T Zellen vor schwerer Krankheit. Eine genaue Grenzen zu ziehen ist schwierig.
Dann gibts ein ganz neues Pre-print indem man wieder eine Korrelation etabliert hat.
medrxiv.org/content/10.110…

24/n

Umso höher der Titer umso geringer das Risiko einer Infektion (Achtung hier ist der cID50 Titer des Neutralisierungstests aufgetragen). Die Variabilität zwischen den Personen stark ausgeprägt.

25/n

Und dann gibts noch die Studie in medizinsichem Personal mit Impfdurchbrüchen in Israel.
Es zeigt sich zwar, dass diejenigen bei denen es zu einem Impfdurchbruch gekommen ist, niedrigere Ak Titer hatten, aber die 2 Gruppen ließen sich nicht...
nejm.org/doi/full/10.10…

26/n

eindeutig trennen. Da gibts einfach zuviele individuelle Einflußfaktoren (zbsp Virenlast bei Infektion) um einen Grenzwert ziehen zu können.
Also in Summe: Ja, der Ak Titer ist wichtig, aber welcher Titer nun einen 100% Schutz bietet kann man einfach nicht sagen. Aber...

27/n

jeder Ak Titer ist besser als 0. Denn selbst niedrige Titer schützen gemeinsam mit dem Rest des Immunsystems in den meisten Fällen vor einer schweren Erkrankung.

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