Thread by @RWittenbrink

Die nächste Generation von #Coronavirus-Impfstoffen

Impfstoffe gegen das Coronavirus #SARSCoV2 wurden bereits Milliarden von Menschen verabreicht, um sie vor #COVID19 zu schützen, und haben mehr als 20 Millionen Menschenleben gerettet. Virusvarianten können jedoch einen Teil…🧵

der von den ursprünglichen Impfstoffen verliehenen Immunität umgehen. Aus diesem Grund arbeiten Impfstoffentwickler in aller Welt an Dutzenden von COVID-19-Impfstoffen der nächsten Generation: nicht nur Aktualisierungen der ersten Versionen, sondern solche, die neue Technologien

und Plattformen nutzen. Bei diesen Impfstoffen handelt es sich um eine vielfältige Gruppe, deren übergreifendes Ziel jedoch darin besteht, einen lang anhaltenden Schutz zu bieten, der den viralen Veränderungen standhält. Einige könnten gegen weitere Klassen von Coronaviren

schützen, auch gegen solche, die noch nicht aufgetaucht sind. Andere könnten eine stärkere Immunität bieten, dies in niedrigeren Dosen tun oder eine Infektion oder Übertragung des Virus besser verhindern.
Warum brauchen wir mehr Impfstoffe? Mit einem Wort: Evolution. Die ersten

zugelassenen COVID-19-Impfstoffe wurden auf den Schutz gegen Versionen von SARS-CoV-2 getestet, die sich seit der ersten Identifizierung des Virus nicht wesentlich verändert hatten. Es gibt verschiedene Arten von Impfstoffen - einige bestehen aus Boten-RNA, andere sind

inaktivierte Versionen des Coronavirus selbst oder einiger seiner Proteine -, aber alle wirken, indem sie den Körper Antigenen (Teilen des Virus) aussetzen, um eine Immunreaktion auszulösen, ohne eine Krankheit zu verursachen. Im Großen und Ganzen kommt diese Immunreaktion von

B-Zellen, die Antikörper produzieren, die SARS-CoV-2 daran hindern können, Zellen zu infizieren, und von T-Zellen, die infizierte Zellen zerstören können (und andere Immunreaktionen unterstützen).
Die Impfungen erzeugen auch einen Pool von "Gedächtniszellen" für eine anhaltende

Immunität, selbst wenn die anfänglichen Antikörperspiegel abnehmen. Bei einer erneuten Infektion beginnen die Gedächtnis-B-Zellen, sich zu vermehren und in Zellen zu differenzieren, die weitere Antikörper produzieren. Obwohl diese Impfstoffe einen lang anhaltenden Schutz gegen

schwere Erkrankungen bieten, schwindet der Schutz gegen Virusinfektionen innerhalb weniger Monate. Und Varianten von SARS-CoV-2, wie Omicron, haben sich inzwischen mit Mutationen entwickelt, die es ihnen ermöglichen, einem Teil dieser Immunität zu entgehen. Zum Beispiel

produzieren die durch die ursprünglichen Impfstoffe erzeugten Gedächtnisreaktionen Antikörper, die sich nicht so leicht an Omicron anlagern. Dies trägt zu dem verminderten Schutz vor einer Infektion bei. Es wurde bereits eine zweite Generation von Impfstoffen eingeführt, um die

Immunität gegen die Omicron-Variante zu verstärken. Es ist wahrscheinlich, dass weitere, variantenspezifische Aktualisierungen der Impfstoffe folgen werden, um mit der viralen Entwicklung Schritt zu halten - obwohl nicht klar ist, ob der Schutz, den sie bieten, besonders

dauerhaft sein wird, wenn die Immunität nachlässt und sich SARS-CoV-2 weiter entwickelt.

Aus diesem Grund verfolgen die Forschungsteams mehrere Ansätze zur Entwicklung neuer Impfstoffe.
Um die SARS-CoV-2-Varianten zu bekämpfen, haben die Impfstoffentwickler Pfizer-BioNTech und

Moderna im vergangenen Jahr aktualisierte mRNA-Impfstoffe eingeführt. Diese werden als bivalent bezeichnet, weil sie für Moleküle des Spike-Proteins aus dem ursprünglichen Virus und aus Omicron kodieren. (Das Spike-Protein wird von SARS-CoV-2 zur Bindung an Zellen verwendet.)

Die bivalenten Impfstoffe funktionieren auf verschiedene Weise. Wie andere COVID-19-Auffrischungsimpfungen stimulieren sie die Gedächtnis-B-Zellen, die bereits durch frühere Impfstoffe gebildet wurden; ein Teil dieser zellulären Reaktion führt zu Antikörpern, die Omicron erkennen

können. Auch ihre Wirksamkeit kann sich im Laufe der Zeit verstärken: Wenn sie mit dem Omicron-Spike konfrontiert werden, durchlaufen die Gedächtnis-B-Zellen einen evolutionären "Trainingsprozess" aus Mutation und Selektion, der einen Pool von B-Zellen hervorbringt, die für

Antikörper kodieren, die enger an den Omicron-Spike binden. Schließlich rekrutieren die Omicron-Komponenten bivalenter Impfstoffe auch neue B-Zellen, die ihre eigenen Antikörper produzieren. Diese Effekte könnten bedeuten, dass eine bivalente Auffrischungsimpfung einen besseren

Schutz gegen Omicron bietet als eine Auffrischungsdosis des ursprünglichen Impfstoffs. Es ist jedoch noch unklar, wie groß dieser Vorteil in der Praxis ist.
Einige Entwickler, darunter Pfizer-BioNTech, arbeiten auch an Kombinationsimpfstoffen, die Menschen vor COVID-19 und

anderen Krankheiten schützen sollen - am häufigsten vor der Grippe. Fast alle befinden sich in einem frühen Stadium der Entwicklung. Aktualisierungen von COVID-19-Impfstoffen werden immer einen oder zwei Schritte hinter dem sich entwickelnden Virus zurückbleiben. Die

Wissenschaftler hoffen auf die Entwicklung von "breit schützenden" Impfstoffen, die gegen künftige SARS-CoV-2-Varianten - und sogar gegen verwandte Coronaviren - wirken können. Ziel einiger dieser Impfstoffe ist es, eine Immunreaktion gegen bestimmte Regionen des Spike-Proteins

auszulösen, die bei allen SARS-CoV-2-Varianten und einigen verwandten Coronavirus-Spezies konserviert sind, was bedeutet, dass sie in neuen Varianten in der Regel nicht mutieren. Eine Region von Interesse ist die rezeptorbindende Domäne (RBD), die an das ACE2-Rezeptorprotein auf

menschlichen Zellen bindet und gegen die einige der stärksten Antikörper des Körpers zur Abwehr der Infektion gerichtet sind. Mindestens zwei Teams, an der University of Washington in Seattle und am California Institute of Technology (Caltech) in Pasadena, stellen "Mosaik"-

Impfstoffe her: Nanopartikel, die mit RBDs von SARS-CoV-2 und Coronaviren aus derselben Familie (den so genannten Sarbecoviren), wie SARS-CoV und anderen aus Fledermäusen isolierten Viren, versetzt sind. Wenn eine B-Zelle mehr als eine RBD auf diesen Mosaik-Nanopartikeln erkennt

- und sich an konservierte Regionen von mehreren Virusarten ankoppelt -, bindet sie stark. Dies wiederum veranlasst diese B-Zelle, sich zu vermehren und mehr Antikörper zu produzieren (sowie Gedächtnis-B-Zellen zur Bekämpfung künftiger Infektionen). B-Zellen, die ein RBD von nur

einer Virusspezies erkennen, binden nur schwach und lösen diese Reaktion nicht aus. Die Forscher hoffen, dass die Verwendung von Mosaik-Nanopartikeln zu einem angereicherten Pool von Antikörpern führt, die mehrere RBDs von verschiedenen Coronavirus-Arten erkennen können. Die

ersten klinischen Versuche sollen in den nächsten zwei Jahren beginnen.
Viele #COVID19-Impfstoffe der ersten Generation lösen nur eine Immunreaktion gegen das Spike-Protein von #SARSCoV2 aus. …

Teil 2 folgt…

nature.com/articles/d4158…

#Covid_19 #Coronavirus #ImpfenSchuetzt

Die nächste Generation von Coronavirus-Impfstoffen - Teil 2 -

Einige Impfstoffe der nächsten Generation geben jedoch auch andere virale Proteine ab, in der Hoffnung, eine vielfältigere Immunreaktion auszulösen, die den durch die Infektion gewährten Schutz sicher nachahmt.

Dieser Ansatz könnte auch die Auswirkungen neuer Spike-Varianten abmildern.
Das Spike-Protein ist das Hauptziel der Antikörper bildenden B-Zellen. T-Zellen, die infizierte Zellen zerstören, können jedoch viele andere SARS-CoV-2-Proteine erkennen. Aus diesem Grund könnten

Impfstoffe, die andere Proteine liefern, zum Schutz von Menschen beitragen, deren Immunsystem keine starken Antikörperreaktionen erzeugt. Solche Impfstoffe könnten auch der viralen Evolution besser standhalten, da sich die Nicht-Spike-Proteine zwischen den Varianten weniger

stark verändern. Das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Gritstone entwickelt einen solchen Impfstoff: Er liefert Beschreibungen für mehrere SARS-CoV-2-Proteine mit Hilfe der mRNA-Impfstofftechnologie. Unterdessen entwickelt das texanische Biotech-Unternehmen Vaxxinity

einen Impfstoff auf Proteinbasis, der den Körper mehreren Antigenen aussetzt. Das Unternehmen plant, noch in diesem Jahr die Zulassung im Vereinigten Königreich und in Australien zu beantragen, nachdem eine Phase-III-Studie gezeigt hat, dass der Impfstoff sicher ist und eine

starke Antikörperreaktion hervorruft, wenn er als Auffrischungsimpfung verwendet wird. Eine weitere Möglichkeit, Impfstoffe der nächsten Generation zu kategorisieren, ist die Art der Verabreichung an den Körper. Bestehende Impfstoffe verwenden einen von mindestens vier Ansätzen:

Nukleinsäure-Impfstoffe (meist mRNA) weisen Zellen an, das SARS-CoV-2-Spike-Protein herzustellen; inaktivierte Impfstoffe verwenden Versionen des Coronavirus selbst; Protein-Impfstoffe bestehen aus dem Spike-Protein oder seinem RBD; und Virus-Vektor-Impfstoffe verwenden

modifizierte Viren, um die Anweisungen für das Spike-Protein in die Zellen zu transportieren. Bei den Impfstoffen der nächsten Generation könnten diese Konzepte optimiert oder die Verabreichungsmechanismen geändert werden, um die Leistung zu verbessern. Die von Pfizer-BioNTech

und Moderna (mit dem US National Institute of Allergy and Infectious Diseases) entwickelten Impfstoffe bestehen aus mRNA-Merkmalen für eine modifizierte Version von Spike, verpackt in einem fettigen Nanopartikel. In einer aktualisierten Version dieser Technologie enthalten

Impfstoffe mit selbstverstärkender RNA (saRNA) auch Anweisungen für ein Enzym, das die Zellen anweist, mehr Kopien von Spike zu produzieren (siehe "Selbstverstärkende RNA").
Das bedeutet, dass eine kleinere - und möglicherweise billigere - Dosis saRNA-Impfstoffe im Vergleich zu

herkömmlichen mRNA-Impfstoffen die gleiche oder sogar eine stärkere Immunreaktion erzielen könnte. Eine geringere Anfangsdosis könnte auch die Nebenwirkungen verringern. Ein von der US-Firma Arcturus Therapeutics entwickelter saRNA-Impfstoff schloss im April 2022 eine

Phase-III-Studie ab; das Unternehmen hat nun eine weitere Phase-III-Studie in Japan begonnen, die nach eigenen Angaben zu einem Antrag auf Zulassung führen könnte. Gritstone nutzt die saRNA-Technologie, um weitere SARS-CoV-2-Proteine in einen T-Zell-Impfstoffkandidaten

einzubringen, der eine Phase-I-Studie abgeschlossen hat.

Mehrere COVID-19-Impfstoffe auf Proteinbasis wurden weltweit zugelassen, darunter auch ein Impfstoff des US-Biotech-Unternehmens Novavax. Sie sind kostengünstig und einfach herzustellen und bestehen in der Regel aus

stabilisierten Formen des gesamten SARS-CoV-2-Spike-Proteins oder seines RBD.
Eine neue Klasse dieser Impfstoffe besteht aus Proteinen, die sich selbst zu einer fußballförmigen Struktur zusammenfügen, die mit Spike oder RBD besetzt ist. Die sich wiederholende Anordnung der

viralen Moleküle, die ein echtes Virus imitiert, erzeugt eine besonders starke Immunantwort.
Die von Caltech und der University of Washington entwickelten "Mosaik"-Impfstoffe (die mit RBDs aus mehreren Arten von Coronaviren besetzt sind) sind ein Beispiel für diese Bemühungen.

Ein weiterer Nanopartikel-Impfstoff wurde bereits zugelassen: Im April 2022 genehmigten die südkoreanischen Behörden einen ebenfalls an der University of Washington entwickelten Impfstoff, der RBDs aus der ursprünglichen Version von SARS-CoV-2 enthält. Eine Phase-III-Studie hat

gezeigt, dass der Impfstoff die Antikörperreaktionen um ein Vielfaches höher ansteigen ließ als der von AstraZeneca und der Universität Oxford (UK) entwickelte Virus-Vektor-Impfstoff, der ein Schimpansen-Adenovirus verwendet, das für Spike-Antigene kodiert. Das südkoreanische

Unternehmen SK biosciences, das den Impfstoff entwickelt, erklärte jedoch Ende 2022, dass es die Produktion aufgrund der geringen Nachfrage nach dem Impfstoff in Südkorea eingestellt habe.
Ein Team unter der Leitung von Forschern des US Walter Reed Army Institute of Research in

Silver Spring, Maryland, entwickelt einen anderen Protein-Nanopartikel-Impfstoff, der ein eisenhaltiges Protein namens Ferritin verwendet. Dieses formt sich selbst zu einem kugelförmigen Partikel und ist dann mit dem vollständigen SARS-CoV-2-Spike-Protein bestückt. Es wird

derzeit in einem frühen Stadium getestet. Einige COVID19-Impfstoffe werden als Nebel durch die Nase oder den Mund eingeatmet oder als Nasentropfen verabreicht. Indem sie Immunreaktionen an dem Punkt auslösen, an dem SARS-CoV-2 in den Körper gelangt - in den dünnen Schleimhäuten,

die Nase und Mund auskleiden - könnten diese Impfstoffe theoretisch das Virus stoppen, bevor es sich ausbreitet. Daten aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass dies möglich sein könnte, und mindestens fünf nasale Impfstoffe wurden bereits zur Verwendung zugelassen - zwei in

China und je einer in Indien, Iran und Russland. Es gibt jedoch noch keine Daten darüber, ob diese Impfstoffe besser als Injektionen geeignet sind, die Infektion oder die Übertragung des Virus zu verhindern. Eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung dieser und

anderer COVID-19-Impfstoffe der nächsten Generation ist der Nachweis, dass sie echte Verbesserungen gegenüber den bestehenden Impfungen bieten, sagt Melanie Saville, geschäftsführende Direktorin für Impfstoffforschung und -entwicklung bei der Coalition for Epidemic Preparedness

Innovations (CEPI), einer Stiftung mit Sitz in Oslo, die zu den führenden Geldgebern für COVID-19-Impfstoffe der nächsten Generation gehört. Alle Impfstoffe der nächsten Generation werden um Marktanteile kämpfen müssen. Mehr als 50 Impfstoffe sind bereits zugelassen, und Hunderte

befinden sich in der frühen und späten Phase der klinischen Erprobung; Hunderte weitere wurden bereits aufgegeben. Trotz der regen Forschungstätigkeit werden sich die derzeitigen mRNA-Impfstoffe, wie die von Moderna und Pfizer-BioNTech, wahrscheinlich durchsetzen, meint Matt

Linley, Analytikdirektor bei Airfinity, einem Informationsunternehmen für Biowissenschaften in London. Die schnelle Entwicklung bivalenter Impfstoffe, die eine Omicron-Komponente enthalten, hat gezeigt, dass diese Impfstoffe schnell angepasst werden können. Sollte eine weitere

Aktualisierung erforderlich sein, "wären mRNA-Impfstoffe marktführend, weil sie schnell reagieren können", so Linley.
COVID-19 wird nicht mehr als der allumfassende Notfall angesehen, der es einmal war, und daher werden Entwickler und Behörden langsamer vorgehen als bei den

Impfstoffen der ersten Generation, fügt Saville hinzu. "Wir sollten die Entwicklung nicht überstürzen, denn es muss sich um Impfstoffe handeln, die langfristig für COVID-19 geeignet sind". Aber selbst wenn sich die Arbeit an neuen Impfstofftechnologien nicht direkt gegen COVID-19

auszahlt, könnte sie dennoch die Bemühungen zur Bekämpfung anderer Krankheiten unterstützen, so Saville, wie z. B. die Arbeit des CEPI an einer "Impfstoffbibliothek" für verschiedene Virusfamilien, um die Vorbereitung auf künftige Bedrohungen zu verbessern.

Der Link zum Bericht:

nature.com/articles/d4158…

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