Thread by @RWittenbrink

Neuartiger Impfstoff MT-001 bietet möglicherweise dauerhafteren Schutz gegen #SARSCoV2

Die zugelassenen RNA-Impfstoffe (und die meisten anderen weltweit zugelassenen Impfstoffe) verwenden das gesamte #COVID19-Spike-Protein als Auslöser für die Immunreaktion.

#Coronavirus

Der hier beschriebene neue Impfstoffkandidat aus Proteinkomponenten, MT-001, verwendet einen Abschnitt des SARS-CoV-2-Spike-Proteins als Immunogen, das die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) umfasst. Dies bringt mehrere Vorteile mit sich.
Erstens umfasst der Abschnitt des

Spike-Proteins in diesem Immunogen die meisten Ziele für schützende Antikörper, darunter auch Regionen, die in künftigen Varianten wahrscheinlich unverändert bleiben (und somit auch gegen diese wirksam sind). Die Daten deuten darauf hin, dass MT-001 (oder seine aktualisierte

Booster-Version) "breitneutralisierende" Antikörper hervorrufen kann, die Schutz gegen die derzeit in der Bevölkerung zirkulierenden Varianten des SARS-CoV-2-Stamms und künftige, noch nicht aufgetretene Varianten bieten. Zweitens wurde MT-001 so konzipiert, dass es relativ

einfach herzustellen und zuvertreiben ist, ohne dass ein spezielles Handling bei niedrigen Temperaturen erforderlich ist. Dies könnte dazu führen, dass Impfstoffe, die auf dem MT-001-Prototyp basieren, schnell aus Vorräten verfügbar sind, selbst an Orten, an denen es keine

Kühllagerungsinfrastruktur gibt.
Mäuse und Hamster, die mit einem Prime-Boost-Regime von MT-001 immunisiert wurden, zeigten extrem hohe Anti-Spike-IgG-Titer, und bemerkenswerterweise ließ diese humorale Reaktion bis zu 12 Monate nach der Impfung nicht merklich nach. Darüber

hinaus blieben die Virusneutralisationstiter, einschließlich der Titer gegen Varianten wie Delta und Omicron BA.1, hoch, ohne dass eine weitere Auffrischung erforderlich war.
Auf RBD basierende SARS-CoV-2-Impfstoffe lösen nachweislich einen höheren Anteil neutralisierender

Antikörper (nAbs) aus als Impfstoffe, die auf dem Spike-Protein in voller Länge basieren, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die gesamte Immunantwort auf die RBD gerichtet ist. Ein hoher neutralisierender Titer ist wünschenswert, da zahlreiche Studien gezeigt

haben, dass nAb-Spiegel stark mit dem Schutz korrelieren. Trotz der vielen potenziellen Vorteile leiden die vorhandenen RBD-Impfstoffkandidaten häufig unter einer relativ schlechten Expression und/oder einer geringeren Immunogenität. Bei früheren Versuchen, RBD-Konstrukte zu

entwerfen, wurde manchmal versucht, die Domäne auf die "minimale exprimierbare Einheit" zu reduzieren, die das Rezeptorbindungsmotiv (RBM) enthält. Bei diesen Ansätzen wird oft ein erheblicher Teil des lokalen "Kontextes" der Proteinstruktur, der die RBM umgibt, abgeschnitten,

was sich negativ auf die Proteinfaltung und -stabilität auswirken kann. Es wurden mehrere solcher Konstrukte entwickelt, bei denen wichtige Glykosylierungsstellen ausgeschaltet, Disulfide entfernt oder stabilisierende Mutationen innerhalb der Struktur vorgenommen wurden, um die

Proteinexpression zu retten. Solche Änderungen können jedoch zu einer 3D-Struktur des Immunogens führen, die sich von der nativen Konformation des viralen Zielprotein-Antigens unterscheidet. Dies könnte sich möglicherweise negativ auf die Antigenität und damit auf den Nutzen des

Impfstoffs auswirken.
Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen haben wir einen neuartigen Protein-Komponenten-Impfstoff entwickelt, der auf den RBD- und RBD-verwandten Sequenzen des SARS-CoV-2-Spike-Proteins basiert. Durch die Fokussierung der Immunantwort auf die Region des

Spike-Proteins, in der sich der Großteil der Epitope für neutralisierende (einschließlich breit neutralisierende) Antikörper befindet, sollte eine hohe Wirksamkeit erreicht werden.
Hier wird gezeigt, dass der resultierende Impfstoff MT-001 mit einem 2-Dosen-Prime-Boost-Schema

in BALB/cJ-Mäusen Spitzenwerte für Anti-Spike-IgG-ELISA-Titer aufweist, die mit denen vergleichbar sind, die in Studien mit mRNA-Impfstoffen von Pfizer/BioNTech (BNT162b2) und Moderna (mRNA-1273) bei ähnlichen Dosen im selben Tiermodell berichtet wurden. Syrische Goldhamster, die

mit MT-001 geimpft wurden, wiesen vier Tage nach der intranasalen Infektion mit SARS-CoV-2/US-WA1 nicht nachweisbare Mengen von SARS-CoV-2 im Lungengewebe auf.
Es wurde auch feststellt, dass die Anti-Spike-IgG-ELISA-Titer in Seren von geimpften Mäusen dauerhaft waren, bis zu

12 Monate nach der Impfung. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse eine aussagekräftige Breite der Reaktion, mit signifikanten Neutralisationstitern gegen die Omicron BA.1-Variante zu diesem Zeitpunkt.
Zusammengenommen machen diese Eigenschaften MT-001 zu einem überzeugenden

Kandidaten für die weitere Forschung und Entwicklung als COVID-19-Impfstoff der nächsten Generation. MT-001 (oder eine aktualisierte Version davon) könnte besonders wertvoll als jährliche Auffrischungsimpfung sein, um die Immunität bei Personen mit verschiedenen Impfungen,

SARS-CoV-2-Infektionen und/oder Prädispositionen, die zu einem immungeschwächten Zustand führen, zu verstärken.

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mdpi.com/2076-393X/11/4…

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