Thread by @Matadon_

L'EPA vient de rendre un rapport dans lequel ils évaluent les deux dernières méta analyses sur le lien entre glyphosate et cancers (principalement les lymphomes non Hodgkiniens, NHL) dans le cadre de leur réévaluation du glyphosate.
epa.gov/sites/producti…

Premièrement, la méta-analyse de Zhang et al (2019), première méta-analyse à prendre en compte les résultats ultérieurs de la cohorte AHS (Andreotti et al 2018), résultats les plus solides à l'époque.
sciencedirect.com/science/articl…

J'avais déjà soulevé des biais de l'étude à l'époque ici :

https://twitter.com/Matadon_/status/1095960880880193536

Selon l'EPA, le modèle à effets fixes utilisé par les auteurs n'est pas approprié, un modèle à effets aléatoires est le modèle à utiliser.

Les auteurs ont bien utilisé ce modèle dans leur étude, mais n'ont pas conclu sur ces résultats (bien qu'ils soient similaires à ceux de l'autre modèle).
A noter qu'avec ce modèle ils trouvent un risque accru de 56%, contrairement au +41% sur lequel ils concluent avec effet fixe.

Zhang et al ont avancé des critiques envers Andreotti et al 2018, critiques justifiées selon l'EPA.

Premièrement l'imputation de certaines valeurs manquantes, qui n'a pas pris en compte les conséquences de santé, ce qui est un biais. Cependant les analyses de sensibilité n'ont pas montré de grande différences avec ou sans données imputées.

Andreotti et al avaient déjà répondu à ces critiques ici.
academic.oup.com/jnci/article/1…

Deuxièmement, alors que les premiers résultats de l'AHS comparaient le quartile le plus exposé au quartile le moins exposé, Andreotti et al comparent le quartile le plus exposé à un groupe non exposé.

Ceci peut induire des facteurs de confusion, car les groupes utilisant du glyphosate, même en faible quantité, sont différents de ceux qui n'en utilisent pas. Néanmoins l'EPA note que ces différences sont minimes et sont ajustées dans les régressions réalisées par les auteurs.

L'EPA critique l'hypothèse a priori de Zhang et al (a savoir prendre les plus hautes expositions), car l'étude la plus solide, Andreotti et al, ne trouve pas de plus grand risque chez les groupes les plus exposés, il n'y a donc pas de base supportant cette hypothèse a priori.

En fait, en regardant les données prises par Zhang et al (la droite du tableau), le plus haut risque relatif pour les NHL est trouvé pour le groupe le moins exposé.

Notons qu'Andreotti et al trouvent bien un risque plus élevé pour la leucémie myéloïde aiguë (AML) chez le quartile le plus exposé. Mais comme son nom l'indique l'AML est une leucémie et non pas un lymphome, sur lesquels l'étude de Zhang et al se focalise.

Une des conséquences de cet a priori est que seulement une partie des résultats de Andreotti et al sont pris en compte. La conséquence, c'est que bien que ce soit l'étude la plus robuste sur le sujet, son poids dans la méta-analyse de Zhang et al est faible.

L'EPA a donc calculé un risque relatif "global" comparant tous les utilisateurs vs les non utilisateurs de glyphosate. Et avoir plus de données provenant de cette étude lui donne ainsi beaucoup plus de poids dans la méta-analyse.

En utilisant cette valeur, l'EPA recalcule le méta-risque relatif qu'ils avaient calculé dans leur précédente évaluation, et trouvent un risque augmenté de 14%, mais non significatif.

Enfin, ils prennent en compte la qualité des études pour comparaison. Les études les plus robustes (Andreotti et al, Eriksson et al) donnent un meta-RR de 1,03 non significatif. Les moins robustes donnent un méta-RR plus élevé mais aussi non significatif.

L'EPA conclut que les méthodes utilisées par Zhang et al ne sont pas appropriées, et mettent à jour le précédent méta-RR de 1,27 à peine significatif pour le nouveau méta-RR de 1.14.

Une critique que j'aurais vis-à-vis de l'EPA est que, bien que l'hypothèse a priori de Zhang et al de prendre les plus hautes expositions ne semble pas valable, la prise en compte de temps de latence plus élevé me semble l'être.

Or l'EPA réalise ses calculs sans prendre en compte la latence, bien qu'ils aient calculé un RR "global" en prenant la latence de 20 ans, qui diffère peu de celle prise en compte par Zhang et al, mais le plus faible intervalle de confiance lui donnerait plus de poids.

Prendre en compte la latence diminue aussi le nombre de cas (ça divise par deux ici), et j'imagine que c'est peut-être une des raisons pour ne pas avoir pris cette latence en compte, mais ce n'est pas clair dans le rapport.

Passons maintenant à la seconde méta-analyse, Leon et al 2019.
academic.oup.com/ije/advance-ar…

Je n'avais pas abordé l'étude car @Bunker_D_ l'avait fait ici :

https://twitter.com/Bunker_D_/status/1107700830399012865

Contrairement à toutes les autres méta-analyses sur le sujet, qui se basaient sur 5 études cas-témoins, moins robustes, et une étude de cohorte, plus robuste, Leon et al se base sur trois cohortes. Cela en fait donc la méta-analyse la plus robuste à ce jour sur le sujet.

La première de ces cohortes, l'AHS, est celle sur laquelle est basée l'étude de Andreotti 2018, on a ensuite la cohorte AGRICAN en France, et la cohorte CNAP en Norvège, toutes les trois dans le cadre du consortium AGRICOH. En tout, cela donne au total 316270 participants.

La méta-analyse ne trouve pas d'association significative entre glyphosate et lymphomes non Hodgkiniens, à l'exception du sous-type le plus fréquent, le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), pour lequel les auteurs voient une augmentation du risque de 36%

L'intervalle de confiance allant de 1 à 1,59, on peut dire que ce résultat n'est pas statistiquement significatif, bien que cela veut dire qu'on a 95% de chances que l'augmentation du risque se trouve entre +0% et +85%

https://twitter.com/Bunker_D_/status/1107700833964228608

L'EPA soulève quelques biais de l'étude : seule la cohorte AHS fournit des données précises d'utilisation par utilisateur, tandis qu'AGRICAN et CNAP utilisent des estimations représentant une utilisation *potentielle*.

Cela mène très probablement à des mauvaises classifications des expositions des agriculteurs. De plus certaines tâches n'ont pas été prises en compte ce qui pourrait même exacerber cette mauvaise classification.

Par ailleurs, les cohortes sont très différentes entre elles. Les participants à l'AHS sont beaucoup plus jeunes par exemple, tandis que la moitié d'AGRICAN est constituée de retraités. AGRICAN contient 44% de femmes contre 16% et 3% respecivement chez CNAP et AHS.

Il n'est pas clair que les ajustements statistiques réalisés soient adéquats pour tenir compte de ces différences entre les trois cohortes.

En regardant les cohortes indépendamment, seule la cohorte CNAP montre un risque plus élevé de DLBCL lié au glyphosate.
Pourtant la cohorte est de même taille qu'AGRICAN, et la proportion d'utilisateurs de glyphosate est sensiblement équivalente (36% chez AGRICAN, 38% chez CNAP).

Bien que l'étude soit robuste et fournisse des résultats intéressants, l'EPA considère qu'au vu de ce qui a été relevé plus haut, elle ne remet pas en cause leurs conclusions selon lesquelles le glyphosate n'est probablement pas cancérigène pour l'homme.

Je rajoute que même si on s'opposait aux conclusions de l'EPA, l'étude est réalisée sur des agriculteurs, et n'est pas transposable aux consommateurs.
Par ailleurs les résultats pour le DLBCL observés chez la cohorte CNAP portent sur 100 cas, soit 0,07% de la cohorte seulement.

De manière générale, bien que le DLBCL soit le type de lymphome non Hodgkinien le plus fréquent, il concerne environ 5-6 cas pour 100000.
seer.cancer.gov/statfacts/html…

(La source est US mais l'incidence de NHL est similaire entre France et US donc je suppose que ça devrait être équivalent pour le DLBCL.)
France : gco.iarc.fr/today/online-a…

US : seer.cancer.gov/statfacts/html…

(Si quelqu'un a une source pour le DLBCL en France je suis preneur, j'ai pas trouvé)