Thread by @Matadon_

Ces taureaux sont-ils "trop génétiquement modifiés" ?
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https://twitter.com/lemondefr/status/1173644209502531584

Faisons déjà un bref résumé de la situation.
La FDA a analysé une lignée de bovins génétiquement modifiés et a découvert que l'entreprise qui l'a développée avait malencontreusement intégré des gènes de résistance à des antibiotiques en faisant les modifications.

La publication ici, on notera qu'elle est trouvable dans l'article du Monde et que c'est cool de voir un article qui renvoie précisément vers la publication scientifique traitée 🙂
biorxiv.org/content/biorxi…

D'abord demandons-nous pourquoi on réalise ces modifications. Les bovins sont des animaux assez violents, et ils ont tendance à se battre entre eux et se blesser, en plus de pouvoir blesser gravement les éleveurs.

Donc pour cela on enlève leurs cornes. D'habitude cela se fait lorsque l'animal est jeune et que les cornes ne sont pas développées, on brûle les bourgeons qui normalement donneront naissance aux cornes pour qu'elles ne se développent pas.

@agrikol explique très bien la manœuvre dans cette vidéo. Cette opération se fait sous anesthésie et n'est pas douloureuse pour l'animal. Mais évidemment si on peut s'en passer, c'est mieux.

Pour cela, un outil utile, c'est la génétique. On a de nombreuses races bovines qui n'ont pas de cornes, tout comme il en existe avec de très grandes cornes, obtenues par sélection, par croisements, etc.

Mais ces processus sont longs, encore plus que pour des plantes ou une génération c'est 1 an grosso modo, ici il faut attendre que les animaux soit en age de se reproduire, il y a la gestation, etc.

Donc le génie génétique peut être intéressant pour aller cibler des gènes que l'on sait impliqués dans la formation des cornes de manière rapide et efficace.

Un tel "gène" a été identifié, et l'allèle donnant des individus à cornes nommé HORNED. Un autre allèle de ce gène, donnant des individus sans corne, apparu naturellement il y a 500 à 1000 ans chez des populations Celtes fut nommé POLLED Celtic (PC)
nature.com/articles/nbt.3…

(Polled étant un terme désignant les animaux sans cornes). Cet allèle PC est différent du gène HORNED par un remplacement de 10 nucléotides par une duplication du gène de 212 nucléotides.

Il est intéressant de noter que la fonction de cette duplication est inconnue. En fait j'ai simplifié plus tôt en parlant de gène, mais il s'agit d'une région non codante, sans fonction connue. Pourtant la duplication de cette région empêche bien le développement de cornes.

Il ne s'agit pas de modifier n'importe quelle séquence de n'importe quelle manière par génie génétique. Bien qu'on ne connaisse pas sa fonction, il s'agit d'un allèle connu, identifié chez des bovins celtes, et qui aurait pu être introduit par croisements.

Seulement comme je l'ai déjà dit, ces croisements sont longs, et en croisant une race avec une autre, on perdra certains caractères qui sont important pour les éleveurs. Le génie génétique est donc un outil intéressant pour réaliser cette modification.

Mais avec tout ça, on a pas encore abordé le problème qui a été identifié, à savoir : comment est-ce qu'on se retrouve avec des gènes de résistance à des antibiotiques en voulant modifier une région génétique impliquée dans le développement des cornes ?

Ce que l'on cherche ici, c'est à insérer une région de 212 nucléotides à la place d'une région de 10 nucléotides, on peut pas se contenter de faire de la simple mutagénèse. Pour cela, l'édition de génome est l'outil parfait.

Vous connaissez probablement CRISPR/Cas, mais ici on a utilisé des TALEN, dont le principe est grosso modo le même : couper l'ADN à une région précise.

Après cette coupure, la cellule peut réparer l'ADN un peu aléatoirement, ce qui induit des mutations, des insertions, et des délétions (a gauche sur l'image) . Mais ici on ne veut pas induire n'importe quelle modification, on veut cette insertion précise de 212 nucléotides.

Pour cela, on va fournir à la cellule un "template", un modèle qu'elle pourra suivre pour réparer l'ADN. En dehors de la modification apportée, la plupart de la séquence correspond à celle trouvée dans le génome, la machinerie va donc se dire que ce modèle va ici, et l'insérer.

Fondamentalement, ça ressemble à de la transgénèse. Mais ici on n'insère pas un gène entier, identifié chez une autre espèce. On insère une petite séquence de 212 nucléotides, identifiée chez la même espèce.

Et pour apporter ce template, il faut le mettre quelque part. Pour cela les chercheurs ont ici utilisé un plasmide, un petit fragment d'ADN circulaire, souvent retrouvé chez les bactéries.

Ces plasmides sont très courants en biologie moléculaire et servent a plein de choses. Ces plasmides possèdent des régions dans lesquelles on peut insérer notre template. Puis on insère ce plasmide dans des bactéries pour qu'elles se multiplient, et le plasmide avec.

Mais on veut s'assurer que les bactéries qui se multiplient ont bien reçu le plasmide, car ce n'est pas forcément le cas. Et pour cela, on utilise des antibiotiques. Ca y est on y vient.

Le plasmide a été construit de telle sorte qu'il contienne des gènes de résistance aux antibiotiques. Ainsi, les bactéries ayant reçu le plasmide survivent, et pas celles qui ne l'ont pas. Exactement ce que l'on veut.

Ce qu'ont découvert les chercheurs de la FDA, c'est que la modification ne consiste pas en une insertion du template, mais en une insertion du template ET du plasmide entier. Les gènes de résistance aux antibiotiques se retrouvent donc dans le génome des bovins par inadvertance.

Que les bovins soient résistants aux antibiotiques ne pose pas vraiment de problèmes. Ce qui pose problème, c'est que les bactéries, elles, aiment bien récupérer des bouts d'ADN par ci par là par transfert horizontal.

La probabilité pour qu'une bactérie intègre pile ce fragment d'ADN avec le gène de résistance est infime. Mais si cela arrivait, cela poserait de gros problème, surtout en élevage ou les antibiotiques sont très importants pour lutter contre certaines maladies.

Comme soulevé dans l'article du Monde, la présence de ce plasmide est un problème minime, puisque l'utilisation trop importante d'antibiotiques est de loin la plus grande source d'antibiorésistance. Mais c'est un autre problème qui vient s'y ajouter, qu'il ne faut pas négliger.

Néanmoins ici, seuls deux veaux portant ces modifications ont été produits, dont un a été abattu pour faire des analyses, et le second qui a servi de reproducteur est resté isolé, et sa descendance l'est désormais aussi.

De plus, la lignée n'était pas destinée à être commercialisée, d’où un contrôle moins strict de la part de la start-up, même s'ils avouent que cela aurait dû être fait.

Ces insertions de gènes de résistance sont des problèmes connus. Qu'une insertion de ce genre ait eu lieu pose problème. Ce que la FDA soulève, c'est surtout que la détection de ces événements n'est pas suffisante.

L'insertion du plasmide n'a pas été détectée, soit parce que l'entreprise n'a pas cherché cela, soit de par la complexité de la région concernée. On lit chez Le Monde que l'on est dans le premier cas de figure, selon la porte-parole de la start-up.

Elle précise néanmoins que le développement de cette lignée date de 2014 et que leurs protocoles de contrôle se sont durcis depuis.

La FDA conclut donc qu'il faut mieux intégrer la détection de ces événements dans les programmes d'évaluation, afin de pouvoir détecter l'insertion de plasmides, et/ou de plusieurs copies du template.

Dans une optique de #NoFakeScience, je trouve que cet article est très clair, un peu orienté mais pas de manière exagérée, et pose bien la problématique. Le titre fait putaclic, mais quel titre ne l'est pas.

Le titre peut être interprété comme "trop modifié" dans le sens ou on a eu des modifications supplémentaires à celles attendues. C'est peut-être ce que l'auteur voulait dire, mais on pourra aussi comprendre que l'édition génomique est superflue, que l'on va trop loin.

L'article ne me semble d'ailleurs pas opposé à la technique, et les chercheurs interrogés non plus, mais ils soulèvent certaines problématiques qui nécessitent plus de contrôle.

En conclusion :
- Peu de risques
- On devrait mieux identifier cela mais c'est connu
- C'est surtout la startup qui n'a pas fait le travail pour des raisons discutables mais compréhensibles
- Et surtout cela ne remet pas en question l'utilisation du génie génétique.

de l'allèle HORNED*